Sindromul Roberts – cauzele si implicatiile sale

Sindromul Roberts este o boala genetica rara ce implica malformatii craniene si maxilo-faciale, precum si anomalii ale membrelor si dizabilitate intelectuala. Copiii nascuti cu aceasta boala au greutate mica la nastere si ulterior prezinta un deficit in dezvoltarea fizica si psihica. Sindromul Roberts este o tulburare autozomal recesiva cauzata de mutatii ale genei ESCO2, care determina separarea anormala a cromozomilor in timpul diviziunii celulare. Mai exact, mutatia determina diviziunea celulara lenta sau inegala, ceea ce duce la moartea celulelor cu continut genetic anormal.

Ramaneti alaturi de noi pentru a afla tot ce trebuie sa stiti despre implicatiile acestei afectiuni.

Sindromul Roberts – scurt istoric

Sindromul Roberts este numit dupa chirurgul si medicul american John Bingham Roberts (1852-1924) din Philadelphia, care a descris aceasta problema medicala pentru prima data in 1919. Roberts a raportat o boala caracterizata prin focomelie (malformatie congenitala rara caracterizata prin absenta sau dezvoltarea incompleta a membrelor), despicatura labio-palatina (anomalii la nivelul buzei si palatului, adica a cerului gurii) si o proeminenta a zonei intermaxilare la trei frati. Parintii copiilor respectivi erau un cuplu din Italia care erau veri primari, ceea ce a crescut riscul de aparitie a unei afectiuni genetice.

Mai tarziu, in 1969, J. Herrmann a descris o alta afectiune cu caracteristici foarte asemanatoare cu sindromul Roberts. Herrmann a numit acea tulburare sindromul pseudotalidomidei sau sindromul SC (de la initialele numelor de familie ale celor doua familii studiate de Herrmann). In prezent, sindromul Roberts si sindromul pseudotalidomidei (sindromul SC) sunt considerate a fi aceeasi tulburare.

Abia in 1995, Hugo Vega si Miriam Gordillo, doi geneticieni columbieni, si-au propus sa inteleaga pe deplin sindromul Roberts. Acestia au observat un numar neobisnuit de mare de pacienti cu sindrom Roberts la Universidad Nacional de Columbia, din Bogota. Cei doi geneticieni columbieni au identificat 7 familii cu sindrom Roberts chiar in afara orasului Bogota si au descoperit ca 4 dintre familiile respective aveau un stramos comun din secolul al XVIII-lea. In baza acestor informatii, Vega si Gordillo au reusit sa identifice gena responsabila pentru sindromul Roberts, si anume ESCO2.

Sindromul Roberts – semne si simptome

Dupa cum am mentionat in treacat mai sus, sindromul Roberts este o tulburare genetica caracterizata prin anomalii ale membrelor si ale fetei. De asemenea, persoanele afectate se dezvolta lent atat in perioada intrauterina, cat si dupa nastere. Dezvoltarea prenatala lenta este, de fapt, cea mai frecventa constatare, putand varia de la moderata pana la severa. Intarzierile de crestere postnatala pot varia, de asemenea, si se coreleaza cu gradul de severitate al malformatiilor membrelor si a malformatiilor craniofaciale. La aproximativ jumatate dintre pacientii cu sindrom Roberts, se observa si o deficienta intelectuala, care poate varia de la usoara pana la severa.

Copiii cu sindrom Roberts se nasc cu anomalii ale tuturor celor patru membre, dar bratele sunt de obicei mai frecvent si mai grav afectate decat picioarele. Au existat insa si multe cazuri de copii cu sindrom Roberts care aveau malformatii doar la nivelul membrelor superioare. Micutii au oasele bratelor si picioarelor anormal de scurte (hipomelie), in special oasele de la nivelul antebratelor si din partea inferioara a gambelor. In cazurile grave, membrele pot fi atat de scurte incat mainile si picioarele sunt situate foarte aproape de corp (focomelie).

In plus, persoanele cu sindrom Roberts pot prezenta anomalii ale degetelor de la maini si picioare sau chiar le pot lipsi unele degete, iar la coate si genunchi apar frecvent deformari articulare (contracturi). In cazul malformatiilor mainilor, de cele mai  multe ori este afectat degetul mare, urmat de degetul mic. In cazurile severe, pacientul poate avea doar trei degete, iar in cazuri rare, doar unul.

Pacientii cu sindrom Roberts prezinta de obicei numeroase anomalii faciale, cum ar fi buza despicata, cu sau fara palatoschizis, barbia neobisnuit de mica (micrognatie), anomalii ale urechilor, ochii departati (hipertelorism), colturile exterioare ale ochilor indreptate in jos, nari mici si nasul curbat. Microcefalia (capul mic) este frecventa, dar malformatiile cerebrale sunt foarte rare. Unii copii pot suferi si de anomalii oftalmologice (in special opacitate corneana, cataracta sau glaucom). Ba chiar s-a sugerat o corelatie intre prezenta opacitatii corneene si dizabilitatea intelectuala.

In cazurile severe, persoanele afectate de sindromul Roberts prezinta o proeminenta cerebrala asemanatoare unui sac (encefalocel) in partea frontala a capului. In plus, copiii cu sindrom Roberts pot avea si anomalii cardiace, renale sau genitale:

• anomalii cardiace congenitale – defecte septale atriale, defecte septale ventriculare, canal arterial permeabil;
• anomalii renale – rinichi polichistic, rinichi in potcoava;
• anomalii ale organelor genitale masculine – penis marit, testicul necoborat (criptorhidie);
• anomalii ale organelor genitale feminine – clitoris marit;
• boli cerebrovasculare – paralizie a nervilor cranieni, boala Moyamoya, accident vascular cerebral, dizabilitate intelectuala;
• craniosinostoza (diformitati ale cutiei craniene).

Prognosticul bolii depinde de severitatea malformatiilor prezente, acestea influentand rata de supravietuire a acestor copii. Deseori, sugarii cu forme grave de sindrom Roberts se nasc morti sau decedeaza la scurt timp dupa nastere. Mortalitatea in perioada neonatala sau in copilaria timpurie este cauzata de malformatiile cardiace sau renale.

Persoanele cu forme usoare ale bolii pot trai insa pana la varsta adulta, putand avea abilitati intelectuale si sociale normale. Sindromul pseudotalidomidei (sindromul SC, pe care l-am mentionat in scurtul nostru istoric) a fost initial considerat a fi distinct de sindromul Roberts, dar in prezent este clasificat drept o forma usoara de sindrom Roberts.

Sindromul Roberts – cauze si factori de risc

Sindromul Roberts poate aparea atat la barbati, cat si la femei. Este o afectiune autozomal recesiva extrem de rara, depistata la doar aproximativ 150 de persoane de diverse origini rasiale si etnice.

Pentru a dezvolta sindromul Roberts, copilul trebuie sa mosteneasca doua copii ale genei defecte (cate una de la fiecare parinte). Parintii unei copil care sufera de o afectiune autozomal recesiva poarta fiecare cate o copie a genei mutante, dar de obicei nu prezinta semne si simptome ale afectiunii.

Cercetatorii au descoperit ca sindromul Roberts este cauzat de mutatiile genei ESCO2, situata pe cromozomul 8 uman. Aceasta gena ofera instructiuni pentru producerea in organism a unei proteine ​​importante pentru separarea corecta a cromozomilor in timpul diviziunii celulare. Inainte ca celulele sa se divida, acestea trebuie sa isi copieze toti cromozomii. ADN-ul copiat din fiecare cromozom este aranjat in doua structuri identice, numite cromatide surori. Proteina ESCO2 joaca un rol important in a tine cromatidele unite, pana cand cromozomii sunt gata sa se separe.

Mutatiile identificate in gena ESCO2 impiedica insa celula sa produca o proteina ESCO2 functionala, motiv pentru care cromatidele surori nu sunt bine unite in punctul de constrictie al cromozomului (centromer). Drept urmare, cromozomii nu se aliniaza corect. Din acest motiv, celulele pot sa se divida foarte lent sau chiar sa nu se divida deloc. Noile celule vor avea, in general, prea multi sau prea putini cromozomi. Din cauza numarului impar de cromozomi, celulele defecte mor (se autodistrug) si astfel apar malformatiile asociate cu sindromul Roberts.

Cercetatorii au observat ca multe dintre malformatiile fizice asociate acestei boli sunt foarte similare cu malformatiile care apar la copiii ale caror mame au luat talidomida in perioada sarcinii. Asemanarile fizice sugereaza ca exista un proces biologic similar intre mutatiile genei ESCO2 si talidomida. Prin urmare, se speculeaza ca talidomida afecteaza cromozomii si diviziunea celulara intr-un mod similar cu ESCO2. Din acest motiv, sindromul Roberts este uneori numit sindrom pseudotalidomidic.

Intrucat atat la persoanele cu forme usoare ale bolii, cat si la cele cu simptome severe s-a constatat ca organismul nu poate produce o proteina ESCO2 functionala, cercetatorii inca nu inteleg de ce exista totusi o variatie atat de mare in ce priveste gradul de severitate a bolii de la un pacient la altul. Expertii suspecteaza ca ar putea fi implicati si alti factori genetici si de mediu.

Sindromul Roberts – diagnostic

Pentru confirmarea diagnosticului, este necesara analiza moleculara a genei ESCO2, in urma prelevarii unei probe de sange. Exista cateva optiuni de stabilire a diagnosticului:

• Testarea citogenetica

Prin testarea citogenetica se pot depista doua anomalii cromozomiale caracteristice. Prima anomalie cromozomiala se numeste separarea prematura a centromerilor (SPC) si este mecanismul patogen cel mai frecvent intalnit la pacientii cu sindromul Roberts. A doua anomalie cromozomiala se numeste repulsia heterocromatinei (RH). La pacienții cu sindrom Roberts se mai observa frecvent si alte anomalii, cum ar fi existenta unuia sau mai multor cromozomi suplimentari sau, din contra, lipsa unor cromozomi.

• Testarea genetica

In momentul de fata, ESCO2 este singura gena despre care se stie care provoaca mutatiile asociate cu sindromul Roberts. Toate persoanele care au primit acest diagnostic prin tehnici citogenetice prezentau mutatii ale acestei gene. Prin urmare, pentru confirmarea diagnosticului de sindrom Roberts este necesara detectarea anomaliilor cromozomiale caracteristice acesteia sau identificarea a doua tipuri de mutatii ale genei ESCO2 care au fost asociate cu sindromul Roberts.

Daca varianta patogena a genei a fost deja identificata la un membru al familiei, viitoarea mama poate afla diagnosticul copilului inca din perioada prenatala. In acest sens, se efectueaza o ecografie asociata cu testare citogenetica. Prin monitorizare prenatala se pot detecta anomaliile severe ale membrelor, intarzierile de crestere, microcefalia, defectele cardiace sau renale si palatoschizisul.

• Diagnostic diferential

Sindromul Juberg-Hayward este o forma mai usoara a sindromului Roberts. Pentru diagnosticul diferential, medicul poate lua in considerare sindromul Baller-Gerold, sindromul Cornelia de Lange, sindromul Nager, anemia Fanconi, sindromul Holt-Oram si embriopatia cu talidomida.

Sindromul Roberts – tratament

Tratamentul pacientilor care sufera de sindromul Roberts este individualizat, necesitand o abordare multidisciplinara, si vizeaza imbunatatirea calitatii vietii acestor persoane. Printre optiunile de tratament se numara: interventia chirurgicala pentru despicatura labio-palatina, corectarea anomaliilor membrelor (tot prin interventie chirurgicala) si imbunatatirea functiei motorii a mainilor, precum si tratament personalizat pentru anomaliile oftalmologice, cardiace sau renale, dupa caz.

De asemenea, pentru acesti pacienti poate fi nevoie de kinetoterapie, evaluarea abilitatilor de neurodezvoltare, evaluare si terapie logopedica sau educatie speciala.

Surse:

https://medlineplus.gov/genetics/condition/roberts-syndrome/#description

https://www.orpha.net/en/disease/detail/3103

https://en.wikipedia.org/wiki/Roberts_syndrome