Sindrom Proteus: ce este, cauze, simptome, tratamente inovatoare, management

Sindromul Proteus este o boala genetica foarte rara, caracterizata prin cresterea asimetrica si excesiva a anumitor parti ale corpului, putand afecta oasele, tesuturile, organele si pielea. Afectiunea aparea din cauza unei mutatii a genei AKT1, implicate in controlul cresterii si diviziunii celulare.

In acest articol vom discuta despre semnele si simptomele acestei boli, complicatiile si prognosticul ei pe termen lung, precum si despre optiunile disponibile pentru stabilirea diagnosticului si gestionarea afectiunii.

Sindrom Proteus – generalitati

In literatura medicala, sindromul Proteus a fost descris de Cohen si Hayden in 1979, dar abia in 1983 Wiedeman i-a dat acest nume. Se pare insa ca cel mai vechi caz de sindrom Proteus s-ar putea sa fi fost de fapt cel al lui Joseph Merrick si descris de Treves, in secolul al XIX-lea. In prezent, cercetatorii cred ca Joseph Merrick, a carui viata a fost subiectul piesei de teatru si al filmului „Omul elefant”, a avut de fapt sindromul Proteus si nu neurofibromatoza, asa cum se crezuse anterior.

Sindromul Proteus este o afectiune rara caracterizata prin cresterea excesiva a oaselor, pielii si a altor tesuturi. Organele si tesuturile afectate se dezvolta disproportionat fata de restul corpului, cresterea respectiva fiind de obicei asimetrica, deci se pot observa diferente intre partea dreapta si cea stanga a corpului. In prima faza, nou-nascutii cu sindrom Proteus prezinta putine semne ale afectiunii sau pot fi chiar asimptomatici, dar modificarile devin evidente pe la varsta de 6-18 luni si se agraveaza odata cu varsta.

La persoanele cu sindrom Proteus, tiparul cresterii excesive variaza foarte mult, dar poate afecta aproape orice parte a corpului. Boala implica frecvent oasele membrelor, craniului si coloanei vertebrale. Afectiunea poate provoca si o varietate de excrescente la nivelul pielii, cunoscute sub numele de nevi ai tesutului conjunctiv cerebriform. Acest tip de excrescenta cutanata apare de obicei pe talpile picioarelor si este rareori prezenta in cazul altor afectiuni. La pacientii cu sindrom Proteus, se poate observa o crestere anormala si a vaselor de sange (tesutul vascular) si grasimii (tesutul adipos).

Sindrom Proteus – cauze si factori de risc

Sindromul Proteus este o afectiune genetica, dar nu se transmite de la parinte la copil – de fapt este cauzata de o mutatie somatica care apare in timpul dezvoltarii fetale. Mutatia apare aleatoriu, fara niciun motiv aparent (sporadica), si implica modificari ale genei AKT1. In mod normal, aceasta gena este responsabila de cresterea, diviziunea si moartea celulelor, dar in cazul aparitiei unor mutatii duce la cresterea excesiva a celulelor.

Sindromul Proteus este considerat o afectiune de tip „mozaic”, deoarece unele celule contin gena mutata, dar altele nu, motiv pentru care cresterea excesiva afecteaza doar unele parti ale corpului. Intr-o oarecare masura, variabilitatea simptomelor asociate cu sindromul Proteus depinde de raportul dintre celulele sanatoase si cele care prezinta mutatii genetice. Cand toate celulele din corp prezinta mutatii ale genei AKT1, afectiunea duce la decesul persoanei afectate.

Cea mai frecventa mutatie a genei AKT1, observata la pacientii cu sindrom Proteus, este varianta c.49G>A (p.Glu17Lys), dar au fost raportate si altele. Boala apare putin mai frecvent la barbati decat la femei si se pare ca afecteaza persoane din toate grupurile etnice si rasiale.

Sindromul Proteus este considerat drept o tulburare extrem de rara. Se estimeaza ca acest sindrom apare la unul din 1.000.000 sau 10.000.000 de locuitori. In literatura de specialitate au fost raportate aproximativ 200 de cazuri. Cu toate acestea, cercetatorii cu o vasta experienta in sindromul Proteus au analizat aceste rapoarte si au stabilit ca mai putin de 100 dintre cazurile semnalate au indeplinit cu adevarat criteriile stricte de diagnostic pentru sindromul Proteus.

Intrucat diagnosticul de sindrom Proteus este foarte dificil de stabilit, unii pacienti pot ramane nediagnosticati, in timp ce altii pot fi diagnosticati incorect cu sindromul Proteus, cand de fapt sufera de alta afectiune.

Sindrom Proteus – simptome

Sindromul Proteus prezinta variabilitate mare a gradului de severitate si distributie anatomica. De obicei, pacientii nu prezinta semne sau simptome la nastere, dar debutul dezvoltarii excesive apare de obicei in primii 2 ani de viata si se manifesta deseori printr-o crestere excesiva a mainilor sau picioarelor. Cresterea excesiva a scheletului este progresiva si poate implica membrele, craniul si coloana vertebrala.

Afectiunea este caracterizata prin diverse leziuni cutanate si subcutanate, cum ar fi malformatii vasculare, lipoame, hiperpigmentare si mai multe tipuri de nevi. Se considera ca nevii cerebriformi sunt caracteristici acestei afectiuni. Nevii tesutului conjunctiv cerebriform apar de obicei pe picioare sau maini in perioada copilariei, aratand initial ca niste noduli mici. Malformatiile vasculare, cel mai frecvent aparute la nivelul venelor sau capilarelor, si nevii epidermici pot aparea in primele luni de viata si, in general, se stabilizeaza in timp.

Intrucat leziunile cutanate tind sa apara gradual, diagnosticul poate fi stabilit cu intarziere, persoana afectata afland diagnosticul abia la sfarsitul copilariei, in adolescenta sau chiar la varsta adulta.

Unele persoane cu sindrom Proteus prezinta anomalii neurologice, manifestate prin dizabilitati intelectuale, convulsii si pierderea vederii. Persoanele afectate pot avea, de asemenea, trasaturi faciale distinctive, cum ar fi fata prelunga, colturile exterioare ale ochilor orientate in jos (fisuri palpebrale inclinate in jos), punte nazala joasa, cu nari largi, si tendinta de a sta cu gura deschisa. Din motive inca neclare, pacientii care au simptome neurologice sunt mai predispusi la trasaturi faciale distinctive decat cei fara simptome neurologice. Momentan, nu se stie cum se coreleaza aceste semne si simptome cu cresterea anormala a tesuturilor.

Persoanele afectate de sindrom Proteus pot prezenta o gama larga de complicatii, care pot include malformatii scheletice progresive, tumori, malformatii ale vaselor de sange (malformatii vasculare), boala pulmonara chistica si anumite leziuni cutanate. Tumorile sunt in general benigne, constand in special in chistadenom gonadal, adenom parotidian si meningiom, dar in cazuri rare au fost raportate si tumori maligne.

Complicatiile ortopedice constituie deseori cea mai grava problema medicala, desi complicatiile vasculare contribuie, de asemenea, la morbiditatea generala. Desfigurarea severa si stigmatizarea sociala sunt provocari suplimentare cu care se confrunta pacientii care sufera de sindrom Proteus.

La unii pacienti cu sindrom Proteus, se pot dezvolta afectiuni care pun viata in pericol, legate de coagularea anormala a sangelui, cum ar fi tromboza venoasa profunda. In majoritatea cazurilor, cheagurile de sange asociate cu tromboza venoasa apar in venele profunde de la nivelul picioarelor sau bratelor. Daca aceste cheaguri se deplaseaza prin fluxul sanguin, pot sa ajunga in plamani si sa provoace embolie pulmonara, o complicatie care pune viata in pericol. De fapt, embolia pulmonara este o cauza frecventa de deces la persoanele cu sindrom Proteus.

Sindrom Proteus – diagnostic

Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Proteus, medicul incepe prin efectuarea unei examinari clinice. Acesta se va raporta la o lista de criterii specifice acestei afectiuni. Pentru a se confirma ca pacientul are intr-adevar aceasta boala trebuie intrunite trei caracteristici generale ale bolii, si anume:

• distributie de tip mozaic a semnelor si simptomelor – adica zonele de crestere excesiva de pe corp sunt neuniforme, unele parti ale corpului prezentand simptome, iar altele nu;
• aparitie sporadica a sindromului – cand alti membri ai familiei pacientului nu prezinta caracteristici ale afectiunii;
• evolutie progresiva a simptomelor – daca treptat se observa o schimbare semnificativa a aspectului partilor corpului afectate.

Clinicianul va lua in considerare si alte caracteristici specifice. Pacientul trebuie sa prezinte trasaturi din fiecare categorie de pe lista de criterii pentru ca specialistul sa poata stabili diagnosticul de sindrom Proteus.

In continuare, medicul va lua in considerare si alte metode de diagnostic, pe care le vom descrie pe scurt in cele ce urmeaza.

Analizele de laborator recomandate in cazul suspiciunii de sindrom Proteus sunt urmatoarele:

• testare genetica in ce priveste gena AKT1;
• biopsia tesutului afectat – prelevarea tesutului din nevii epidermici s-a dovedit a fi eficienta in stabilirea diagnosticului;
• studii plachetare – pot fi indicate pentru pacientii cu numeroase malformatii vasculare sau splenomegalie, in special in cazul celor cu antecedente de vanatai sau petesii usoare;
• analize privind coagularea sangelui – avand in vedere riscurile aparent crescute de evenimente trombotice, cum ar fi tromboza venoasa profunda sau embolia pulmonara.

Investigatiile imagistice pot consta in:

• radiografie;
• imagistica prin rezonanta magnetica (RMN);
• tomografie computerizata (CT).

Alte optiuni pentru stabilirea diagnosticului sunt:

• electroencefalografia – indicata pentru orice pacient cu istoric medical de convulsii sau simptome care sugereaza prezenta acestora;
• testele functionale pulmonare – pot ajuta la evaluarea pacientilor cu simptome respiratorii;
• venografiile, ecografia Doppler vasculara sau scintigrafia de ventilatie/perfuzie de tip VQ – acestea pot fi utile la pacientii cu simptome sugestive pentru tromboza venoasa profunda sau embolie pulmonara.

Sindrom Proteus – tratament

Din pacate, nu exista leac pentru pacientii cu sindrom Proteus, tratamentul axandu-se asupra gestionarii simptomelor iar pentru instituirea acestuia putand fi necesara o echipa multidisciplinara.

Chirurgul ortoped poate trata anomaliile osoase. Exista numeroase tratamente disponibile pentru a reduce cresterea excesiva a oaselor de la nivelul bratelor, picioarelor, degetelor de la maini si de la picioare. De asemenea, ortopedul poate corecta problemele legate de coloana vertebrala si articulatii. Inainte de orice interventie chirurgicala, pacientii diagnosticati cu sindrom Proteus trebuie sa consulte insa un hematolog, care sa le evalueze riscul de formare a cheagurilor de sange.

Pentru problemele legate de cresterea excesiva a tesutului adipos si a modificarilor aparute la nivelul pielii, se recomanda consultul unui dermatolog. Unii pacienti pot avea nevoie de tratament agresiv si recurent, in timp ce altii pot fi doar monitorizati atent, inainte de a trece la un anumit tratament.

Sindrom Proteus – complicatii si prognostic

Prognosticul acestor pacienti variaza foarte mult in functie de care parti ale corpului sunt afectate si de gradul de severitate a simptomelor. Complicatiile pot sa puna viata in pericol si sa duca mai frecvent la deces decat afectiunea in sine. Pe lista complicatiilor se numara malformatiile scheletice progresive, malformatiile vasculare si cancerul. Embolia pulmonara ramane insa cea mai frecventa cauza de deces in randul persoanelor cu sindrom Proteus.

In general, aproximativ 25% dintre pacientii cu sindrom Proteus nu supravietuiesc pana la varsta de 22 de ani. Totusi, daca li se prescrie un tratament eficient, persoanele cu simptome usoare au in general un prognostic favorabil.

Surse:

https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/24497-proteus-syndrome

https://medlineplus.gov/genetics/condition/proteus-syndrome/

https://rarediseases.org/rare-diseases/proteus-syndrome/

https://www.gosh.nhs.uk/conditions-and-treatments/conditions-we-treat/proteus-syndrome/

https://emedicine.medscape.com/article/948174-overview

https://www.orpha.net/en/disease/detail/744

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5674710/