Sindromul Klinefelter la adulti: ce este, probleme de sanatate asociate si managementul lor

Sindromul Klinefelter (SK) este una dintre cele mai frecvente aneuploidii (cromozomi in minus sau in plus) ale cromozomilor sexuali, afectand aproximativ 1 din 500-1000 de nou-nascuti vii, de sex masculin. Descoperit in 1943 de Harry Klinefelter – de unde si denumirea –, sindromul se caracterizeaza genetic prin prezenta a cel putin un cromozom X suplimentar, ceea ce va duce la un cariotip clasic (47; XXY). Desi manifestarile clinice sunt de obicei subtile in copilarie, in perioada adulta sindromul Klinefelter se evidentiaza frecvent prin infertilitate si hipogonadism hipergonadotropic, ginecomastie si, uneori, tulburari cognitive si psihosociale.

Ce este sindromul Klinefelter si cum apare?

Sindromul Klinefelter apare ca urmare a unei erori de disjunctie in meioza (diviziunea celulara prin care se formeaza celulele reproducatoare), rezultand in prezenta unui cromozom X in plus la barbati. Astfel, in loc de formula cromozomiala normala (46, XY), pacientii diagnosticati cu sindromul Klinefelter au un cromozom in plus si cariotipul tipic (47, XXY). In mod normal, barbatii au un cromozom X mostenit de la mama si un cromozom Y mostenit de la tata, care determina dezvoltarea organelor sexuale. Femeile, pe de alta parte, poseda doi cromozomi X (46, XX).

Prezenta cromozomului X suplimentar la barbatii cu sindromul Klinefelter va duce la expresia anormala a mai multor gene, multe dintre acestea implicate in dezvoltarea testiculelor, sinteza testosteronului si dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare. Astfel, acest sindrom tinde sa afecteze in special procesul de spermatogeneza, productia de testosteron si dezvoltarea normala in perioada pubertatii, cu implicatii extinse asupra sanatatii generale si fertilitatii. Forma clasica a sindromului este (47, XXY), dar exista si forme mai rare cu mai multi cromozomi X (cum ar fi 48, XXXY; 49, XXXXY) sau mozaicismul (46, XY/47, XXY), cu manifestari mai severe.

Sindromul Klinefelter – cauze si factori de risc

Cauza principala care duce la sindrom Klinefelter o reprezinta eroarea de separare, in timpul meiozei, a cromozomilor. De asemenea, mai exista si posibilitatea ca aceasta eroare sa apara in timpul formarii zigotului. Un posibil factor de risc asociat este varsta materna inaintata, riscul de non-disjunctie meiotica crescand odata cu varsta mamei, dar asocierea aceasta nu este la fel de solida ca in cazul sindromului Down. Sindromul Klinefelter nu este o afectiune ereditara: in cele mai multe dintre cazuri, parintii nu au acest sindrom.

Sindromul Klinefelter – probleme de sanatate asociate si simptome

Sindromul Klinefelter are implicatii clinice extinse. Una dintre cele mai importante probleme cu care se confrunta pacientii este hipogonadismul, caracterizat prin niveluri foarte scazute de testosteron si hiperplazie testiculara, ducand la infertilitate, diminuarea masei musculare si a pilozitatii corporale, caracteristici sexuale secundare deficitare, osteopenie si osteoporoza. In mod obisnuit, infertilitatea este aproape universala, majoritatea barbatilor cu SK confruntandu-se cu azoospermie non-obstructiva. Totusi, tehnologiile moderne de reproducere asistata, de exemplu TESE combinat cu ICSI, permit obtinerea paternitatii in foarte multe cazuri diagnosticate.

Pacientii cu sindromul Klinefelter se pot confrunta cu urmatoarele probleme de sanatate:

• ginecomastie: dezvoltarea tesutului glandular mamar la barbati, existand si un risc ulterior crescut de cancer mamar, comparativ cu populatia masculina sanatoasa (barbatii cu SK au un risc de aproximativ 50 de ori mai mare de a dezvolta cancer mamar);
• osteopenie si osteoporoza precoce, secundare deficitului cronic de testosteron (mai ales in lipsa tratamentului), cu risc crescut de fracturi;
• sindrom metabolic si diabet zaharat de tip 2, secundare modificarilor hormonale si, in egala masura, a modificarilor compozitiei corporale (cresterea masei adipoase viscerale);
• dislipidemie;
• boli autoimune, cum ar fi lupus eritematos sistemic, tiroidita Hashimoto, artrita reactiva.

De asemenea, multi pacienti cu sindromul Klinefelter prezinta dificultati cognitive subtile, cum ar fi deficitul de atentie, tulburari de invatare, dificultati de exprimare si uneori chiar afectarea functiilor executive. Alte simptome cu care se confrunta sunt talia inalta disproportionata (multi pacienti au picioare lungi in raport cu trunchiul), penis de dimensiuni reduse si testicule foarte mici, ferme, tremor, vene varicoase, hipertensiune si altele.

Diagnosticul sindromului Klinefelter

De obicei, diagnosticul este suspectat clinic in adolescenta, in perioada pubertatii, sau la varsta adulta, pe baza simptomatologiei. Confirmarea necesita teste genetice:

• cariograma standard este metoda de baza, evidentiind prezenta cromozomului X in plus, cu un cariotip clasic (47, XXY);
• in cazurile de mozaicism, FISH sau microarray-CHG pot detecta formele specifice;
• dozarile hormonale evidentiaza niveluri crescute de FSH si LH, asociate cu niveluri scazute de testosteron total si liber.

Evaluarea imagistica DEXA evidentiaza, de cele mai multe ori, scaderea anormala a densitatii minerale osoase. Testarea prenatala non-invaziva a ADN-ului liber fetal din serul mamei poate ajuta la stabilirea prenatala a diagnosticului (cu o sensibilitate si specificitate de pana la 80%). Diagnosticarea in aceasta perioada permite initierea mai rapida a tratamentului, ceea ce reduce foarte mult simptomele asociate si riscul de complicatii.

Sindromul Klinefelter – alternative de tratament si management

Mai putin de 10% dintre pacientii cu acest sindrom sunt diagnosticati inainte de pubertate. De fapt, varsta medie de diagnostic este de 30 de ani. Terapia se adapteaza nevoilor individuale ale pacientului si necesita abordare multidisciplinara. Standardul de aur este reprezentat de terapia de substitutie cu testosteron, cu debut de obicei intre 11-14 ani, in cazul diagnosticarii precoce. Beneficiile terapiei includ:

• dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare masculine (pilozitatea, masa musculara);
• cresterea libidoului si imbunatatirea calitatii generale a vietii;
• imbunatatirea dispozitiei psihice si a functiei cognitive;
• imbunatatirea densitatii minerale osoase.

In ceea ce priveste infertilitatea asociata cu sindromul Klinefelter, tehnologiile de reproducere asistata (micro-TESE, ICSI) pot ajuta la obtinerea paternitatii in cazurile selectate. Pacientului cu sindromul Klinefelter si ginecomastie pronuntata i se recomanda tratament chirurgical, sub forma mastectomiei subcutanate. Managementul dislipidemiei, diabetului, osteoporozei trebuie initiat precoce, cu monitorizare periodica. Este de dorit ca psihoterapia si consilierea educationala sa fie parte integranta a tratamentului pacientilor cu sindromul Klinefelter, pentru asigurarea si sustinerea reintegrarii sociale si profesionale a acestora.

Sindromul Klinefelter – prognostic, complicatii si riscuri asociate

Chiar daca sindromul Klinefelter nu poate fi tratat, diagnosticarea precoce si initierea terapiei de substitutie hormonala reduce semnificativ simptomele si riscul de complicatii. Asa cum deja s-a mentionat, chiar si fertilitatea poate fi restabilita prin tehnici de reproducere asistata. Totusi, s-a observat ca speranta de viata a pacientului cu sindromul Klinefelter este cu aproximativ 5-6 ani mai redusa decat a populatiei masculine generale. Acest lucru s-ar putea explica prin faptul ca, in sine, sindromul Klinefelter ridica riscul unor complicatii, precum:

• diabet zaharat, sindrom metabolic;
• hipertensiune arteriala;
• neoplazii mamare, limfoame;
• semioame testiculare;
• osteopenie si osteoporoza;
• vene varicoase;
• boli autoimune (lupus eritematos sistemic, artrita reumatoida, tiroidita Hashimoto);
• embolism pulmonar.

Bineinteles, aceste complicatii, mai ales in lipsa unui tratament, pot avea implicatii foarte mari in stabilirea prognosticului pacientului cu sindromul Klinefelter.

Sindromul Klinefelter – sfaturi pentru preventie

Data fiind natura genetica si sporadica, sindromul Klinefelter nu poate fi prevenit. Totusi, desi nu exista o legatura clara de cauzalitate, riscul ca nou-nascutul sa aiba acest sindrom este relativ mai mic in cazul in care parintii, in special mama, nu au varsta prea inaintata (peste 35 de ani). Testele prenatale non-invazive (NIPT) pot detecta aneuploidiile fatului, inclusiv acest sindrom, ajutand la initierea mult mai rapida a tratamentului. Interventiile de reproducere asistata au, de obicei, rezultate eficiente, ajutand barbatul cu sindromul Klinefelter sa obtina paternitatea. Asa cum deja s-a mentionat, acest sindrom nu este mostenit de la parinti si nu se transmite ereditar.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482314/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6241518/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4291860/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5269463/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7614197/

https://radiopaedia.org/articles/klinefelter-syndrome