Anemia Fanconi: ce este, cauze genetice, simptome, diagnostic si tratament

Anemia Fanconi este un tip foarte rar de anemie – scaderea patologica a numarului de hematii –, cu o incidenta de aproximativ 1 caz la 150.000 de nou-nascuti. Afectiunea are cauze genetice, fiind vorba de mutatii care apar la nivelul unor gene specifice. Dincolo de afectarea progresiva a componentei hematologice, anemia Fanconi creste riscul de malignitati, in special cancere de natura scuamoasa si leucemie acuta mieloida (LAM). Clasificata drept o boala ereditara de tip autosomal recesiv, afectiunea este considerata prototipul sindroamelor de insuficienta medulara determinate genetic. Boala a fost descrisa de Guido Fanconi in 1927, de unde denumirea data.

Ce este anemia Fanconi?

Guido Fanconi a descris boala in anul 1927, intr-un studiu care prezenta trei frati care sufereau de pancitopenie, pete pigmentare cutanate si anomalii congenitale. De atunci, progresele facute in biologia moleculara au evidentiat o etiologie genetica complexa a bolii, care pare sa implice mutatii in cel putin 23 de gene implicate in repararea ADN-ului, cum ar fi FANCG, FANCA, FANCC. Pe langa pancitopenia progresiva, anemia Fanconi se asociaza frecvent cu malformatii congenitale multiple (la nivelul membrelor superioare, rinichilor, inimii, sistemului nervos), cu intarzieri de crestere si infertilitate. De obicei, este diagnosticata in perioada copilariei timpurii.

Anemia Fanconi este cauzata de diferite defecte de reparare a ADN-ului deteriorat. Afectiunea se transmite in majoritatea cazurilor pe cale autozomal recesiva (pentru a dezvolta aceasta boala, este necesar ca urmasul sa mosteneasca ambele copii mutante de la parinti). In sens larg, boala se caracterizeaza prin:

• defecte in calea Fanconi de reparare a leziunilor de tip crosslink ale ADN-ului;
• instabilitate cromozomiala severa;
• insuficienta hematopoietica progresiva (pancitopenie);
• malformatii congenitale multiple;
• risc crescut de neoplazii hematologice si solide.

Mecanismul patogenic implica incapacitatea de a repara leziunile ADN-ului cauzate de diferiti agenti genotoxici, in special leziuni de tipul interstrand crosslink, ceea ce duce la instabilitatea cromozomiala, apoptoza celulara (moartea celulara programata) si, in timp, alterarea functiilor hematopoietice. Calea Fanconi interactioneaza in mod direct cu alte mecanisme care asigura si sustin integritatea ADN-ului, inclusiv calea BRCA. Astfel se explica unele suprapuneri clinice ale anemiei Fanconi cu sindroame de predispozitie la cancer de san si ovar si, implicit, deschide perspectiva unor alternative terapeutice interconectate.

Anemia Fanconi versus sindromul Fanconi

Intr-adevar, similitudinile in denumire pot crea confuzie in randul pacientilor. Totusi, sindromul Fanconi si anemia Fanconi nu indica aceeasi patologie. Sindromul Fanconi – de fapt, sindromul Fanconi renal – este o afectiune a tubului proximal renal, caracterizata prin eliminare excesiva de glucoza prin urina (glucozurie), aminoacizi, bicarbonat si fosfati. Cele doua afectiuni au atat manifestari, cat si cauze si mecanisme de aparitie diferite:

Denumirea de „sindromul Fanconi” este data de faptul ca afectiunea a fost descrisa tot de catre medicul pediatru Guido Fanconi, in 1930, acelasi medic care a descris si anemia Fanconi.

Anemia Fanconi – cauze si factori de risc

Anemia Fanconi este cauzata de mutatii bialelice in genele implicate in repararea leziunilor de tip interstant crosslink (ICL) ale ADN-ului. Genele care sufera mutatii specifice sunt implicate in calea Fanconi care asigura integritatea genomica – au fost identificate peste 23 astfel de gene implicate in patogeneza. Anemia Fanconi este cauzata cel mai frecvent de mutatii la nivelul:

• genei FANCA (60-65%): cea mai prevalenta, transmitere autozomal recesiva;
• genei FANCC (10-15%): provoaca anemia Fanconi mai ales la populatii specifice, cum ar fi evreii Ashkenazi;
• genei FANCG (10%);
• genei FANCB (1-2%): singura cu transmitere X-linkata.

In Europa, incidenta anemiei Fanconi este doar de 5-7 cazuri la 1.000.000 de nou-nascuti. Insa, in randul sud-africanilor, africanilor subsaharieni si romilor spanioli, incidenta este cu mult mai mare, de aproximativ 1 la 40.000 de nou-nascuti. Se considera ca 1 din 100 evrei Ashkenazi ar fi purtator al genei mutante. Factorii care cresc riscul ca un urmas sa dezvolte anemia Fanconi sunt: consangvinizarea, istoricul familial pozitiv de anemie Fanconi si apartenenta la grupurile etnice cu mutatii fondatoare (evrei Ashkenazi, romi din Spania). De asemenea, se observa si o incidenta usor mai mare in randul populatiei de sex masculin.

Anemia Fanconi – simptome si manifestari

Anemia Fanconi se prezinta cu manifestari clinice variabile – de la forme severe cu malformatii multiple congenitale si pancitopenie precoce, pana la forme silentioase descoperite frecvent in mod intamplator, in cadrul screeningului de rutina.

Manifestari hematologice

Anemia aplastica este principala manifestare a bolii si apare in jurul varstei de 5-10 ani. Aceasta este insotita de pancitopenie (trombocitopenie, leucopenie) si simptome tipice anemiei. In egala masura, creste riscul de leucemie acuta mieloida (pana la 30% dintre pacienti), mielodisplazie.

Malformatii congenitale

In aproximativ 75% din cazuri, anemia Fanconi este insotita si de malformatii congenitale, cum ar fi:

• malformatii ale membrelor superioare (hipoplazie, rudimente de police, radius absent, ulna displazica);
• malformatii ale membrelor inferioare (polidactilie, picior plat, osteom famural anormal);
• alte anomalii scheletice: microcefalie, microftalmie, hidrocefalie, spina bifida, scolioza;
• anomalii renale: rinichi in potcoava, agenezie;
• anomalii gastrointestinale: fistula traheoesofagiana, atrezia intestinala, diverticului Meckel;
• anomalii cardiace: defecte ale septelor ventriculare.

Anemia Fanconi este frecvent insotita si de hipogonadism, la ambele sexe, care include printre altele dezvoltarea redusa a organelor genitale, testicule necoborate sau absente, fimoza, atrezie vaginala, hipospadias, micropenis. La examenul fizic, statura copilului poate fi mica, in raport cu varsta. In peste 50% din cazuri anemia Fanconi este insotita de leziuni pigmentare ale pielii de culoare maro deschis (de tipul „cafea cu lapte”).

Anemia Fanconi – protocol de diagnostic

Diagnosticarea bolii se bazeaza pe asocierea dintre simptomele sugestive, confirmarea (printr-o serie de teste) a defectelor de reparare ale ADN-ului sau, standardul de aur, identificarea unei mutatii genetice implicate. Testele functionale includ testul de fragilitate cromozomiala (poate fi facut cu diepoxibutan – DEB sau mitomicina C – MMC). Celulele prelevate de la pacient se expun la agenti genotoxici si se observa cresterea marcanta a rupturilor cromozomiale. Testele genetice vizeaza secventierea genelor implicate in aparitia bolii (tabloul NGC sau WES) pentru a identifica potentiale mutatii. Alte investigatii uzuale sunt biopsia medulara, hemoleucograma.

Tratament anemia Fanconi

Managementul anemiei Fanconi este complex si, la modul ideal, se adapteaza fiecarui pacient, in functie de severitatea clinica si de riscul hematologic si/sau oncologic. Tratamentul suportiv implica transfuzii de eritrocite si trombocite concentrate, suplimentare cu androgeni (ca urmare a efectului temporar de stimulare hematopoietica). Transplantul de celule stem hematopoietice este singurul tratament curativ al insuficientei medulare (vindeca anemia aplastica si, mai mult, previne sindromul mielodisplazic). Pe de alta parte, transplantul de celule stem este indicat mai ales in caz de pancitopenie severa, leucemie acuta mieloida, mielodisplazie sau esec terapeutic.

Pacientului i se recomanda si screeningul periodic pentru leucemie acuta mieloida sau pentru mielodisplazie (biopsii medulare), dat fiind riscul ridicat. De asemenea, se recomand screening si pentru cancerele scuamoase (orofaringiene, esofagiene, genitale). Terapia genica, aflata inca in curs de dezvoltare, demonstreaza rezultate promitatoare in studii de faza I/II pentru FANCA, folosind lentivirusuri. Aceasta alternativa isi propune sa inlocuiasca o gena anormala cu o gena normala, practic. Corectarea CD34+, spre exemplu, este acum fezabila. Totusi, se pare ca nici macar terapia genica nu corecteaza, complet, mutatiile genetice care stau la baza bolii.

Anemia Fanconi – complicatii si riscuri asociate

Principalele complicatii asociate cu anemia Fanconi sunt:

• anemia aplastica;
• sindromul mielodisplazic;
• leucemia mieloida acuta;
• tumorile solide specifice.

Pacientii afectati au un risc de aproximativ 50 de ori mai mare de a dezvolta cancere cum ar fi carcinoame scuamoase ale capului, gatului si esofagului superior, anusului, colului uterin sau vulvei. Sindromul mielodisplazic este cea mai frecventa complicatie (pacientii cu aceasta boala au un risc de 6000 de ori mai mare, spre deosebire de populatia generala, de a dezvolta sindrom mielodisplazic). Leucemia mieloida acuta este al doilea tip de cancer ca frecventa, pacientii cu anemie Fanconi avand un risc de 700 de ori mai mare de a dezvolta acest tip de cancer. Pana la varsta de 40 de ani, aproximativ 90% dintre pacienti se confrunta cu insuficienta medulara.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559133/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534872/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1401/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8329995/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5912671/