Aneuploidie

Aneuploidia este una dintre cele mai frecvente – si relevante din punct de vedere clinic – tipuri de anomalii cromozomiale in genetica umana. Are implicatii extinse in dezvoltarea embrionara, in sanatatea copilului si aparitia unor afectiuni cronice sau invalidante. Chiar daca termenul de aneuploidie poate parea tehnic si dificil de inteles, el desemneaza de fapt prezenta unui numar anormal de cromozomi – in plus sau in minus – in celulele din organism. In mod normal, fiecare celula umana contine 46 de cromozomi, organizati in 23 de perechi. Orice abatere de la aceasta structura – in sensul scaderii sau cresterii numarului de cromozomi – are implicatii dramatice.

In articolul de fata ne-am propus sa va explicam ce inseamna aneuploidie si de cate tipuri este, care sunt procesele care stau la baza acesteia, cauzele si factorii de risc implicati si ce sindroame clinice asociaza astfel de alterari genetice. De asemenea, vom aborda si partea de diagnostic si screening prenatal, vorbim despre alternativele actuale si perspectivele viitoare de tratament si la sfarsitul articolului prezentam cateva recomandari esentiale pentru parintii care ingrijesc un copil diagnosticat cu o anumita forma de aneuploidie.

Aneuploidie – ce este si cum apare?

Pentru a intelege ce inseamna aneuploidie, este important sa incepem prin a intelege care este, de fapt, structura genetica normala a organismului uman. Fiecare celula somatica umana are in structura sa 46 de cromozomi organizati in 23 de perechi: 22 perechi de cromozomi autozomi si 1 pereche de cromozomi sexuali, care sunt XX la femei si XY la barbati. Acesti cromozomi, de fapt, sunt structuri complexe de ADN care poarta genele responsabile pentru amprenta unica a fiecaruia dintre noi.

Aneuploidia apare atunci cand, in timpul diviziunii celulare, cand materialul genetic se imparte intre celulele fiice, are loc o eroare de distribuire a cromozomilor, proces numit nondisjunctie. Aceasta eroare poate aparea fie in timpul meiozei (proces prin care se formeaza spermatozoizii si ovulele), fie al mitozei (dupa fertilizare, in timpul diviziunilor celulare ale embrionului, care trece prin diviziuni repetate). In urma erorilor de nondisjunctie rezulta celule cu numar anormal de cromozomi: fie in exces (polisomii), fie in minus (monosomie – lipsa unui cromozom dintr-o pereche).

Cauze aneuploidie

Desi mecanismul principal care conduce la aneuploidie il reprezinta erorile ce au loc in timpul diviziunii celulare sau meiozei, in special sub forma nondisjunctiei cromozomiale, cauzele care predispun la astfel de evenimente sunt variate si inca incomplet intelese. Ele includ foarte multi factori genetici, epigenetici, dar si influente externe sau de mediu.

De exemplu, fragilitatea cromozomiala, defectele in atasarea fusului mitotic si stresul oxidativ asupra celulelor germinale, alterarile proteinelor implicate in segregarea cromozomilor – toate acestea pot creste riscul de aneuploidie. In unele cazuri, predispozitia poate fi mostenita. Totusi, majoritatea cazurilor de aneuploidie apar spontan si nu sunt transmise ereditar.

Factori de risc aneuploidie

Spre deosebire de cauzele care duc la aneuploidie, factorii de risc sunt mai bine documentati si cunoscuti. Astfel, varsta materna inaintata este considerata factorul de risc cu impactul cel mai mare impact. Odata cu inaintarea in varsta, calitatea ovulelor scade semnificativ. Implicit, riscul de aparitie a erorilor de diviziune celulara creste. Femeile care concep dupa varsta de 35 de ani, de exemplu, au riscul de a avea un fat cu trisomie, in special cu sindromul Down (trisomia 21).

In plus, factorii de mediu – expunerea la radiatii, infectiile virale severe in timpul sarcinii, insa si poluarea intensa, anumite medicamente sau substante toxice, obezitatea, fumatul, consumul de alcool sau droguri –, pot influenta calitatea materialului genetic, crescand riscul specific de aneuploidie. Desi aneuploidia nu se mosteneste, anumite boli genetice rare ale parintilor, alaturi de istoricul familial pozitiv pentru anomalii cromozomiale, pot reprezenta factori favorizanti.

Tipuri de aneuploidie

Aneuploidia poate afecta orice pereche de cromozomi din cele 23 de perechi, iar rezultatul este reprezentat de o gama variata de sindroame genetice. Nu toate formele, insa, sunt compatibile cu viata. Cele mai frecvente si studiate forme de aneuploidie sunt cele care afecteaza perechile de cromozomi 21, 18, 13 si cromozomii sexuali.

Trisomia 21 (sindromul Down)

Este cea mai frecventa forma de aneuploidie viabila, compatibila cu viata, si apare atunci cand exista trei copii ale cromozomului 21. Persoanele cu sindrom Down prezinta trasaturile faciale caracteristice, retard cognitiv, hipotonie musculara, defecte cardiace congenitale. De asemenea, persoanele cu aceasta aneuploidie au un risc mai mare de boli tiroidiene si leucemii. Totusi, ca urmare a progresului in ingrijirea medicala, multi pacienti cu sindrom Down pot trai o viata nu doar lunga, ci si activa.

Trisomia 18 (sindromul Edwards)

Aceasta forma de aneuploidie este cea mai severa si asociata cu multiple malformatii, incluzand defecte cardiace, anomalii craniofaciale si tulburari neurologice grave. Prognosticul este foarte rezervat, iar majoritatea copiilor nu supravietuiesc mai mult de cateva luni dupa nastere.

Trisomia 13 (sindromul Patau)

Sindromul Patau se manifesta prin malformatii grave la nivelul creierului, fetei, inimii, precum si la nivelul membrelor. Prognosticul este foarte rezervat, de obicei nefavorabil, rata specifica de supravietuire fiind extrem de scazuta.

Aneuploidii ale cromozomilor sexuali

Dintre cele mai comune forme de aneuploidie a cromozomilor sexuali, putem aminti sindromul Turner (monosomia X), in care lipseste un cromozom X la fetite, sindromul Klinefelter (XXY), caracterizat printr-un cromozom X suplimentar la baieti, si alte variante precum XYY si XXX. Aceste forme de aneuploidie sunt adesea mai putin severe decat cele autozomale – de exemplu, sindromul Klinefelter poate fi diagnosticat tardiv, in adolescenta sau la varsta adulta, manifestat prin tulburari de dezvoltare sexuala si/sau de fertilitate.

Diagnosticul de aneuploidie

Stabilirea diagnosticului de aneuploidie se face de obicei prin testare genetica, standard de aur, care poate fi efectuata fie prenatal, fie postnatal. Testele genetice ne ofera informatii extrem de precise privitoare la structura si numarul cromozomilor, putand confirma prezenta sau absenta unei anomalii numerice.

Postnatal, diagnosticul poate fi suspectat pe baza simptomelor nou-nascutului si confirmat sau infirmat prin cariotiparea clasica, tehnica care permite vizualizarea cromozomilor la microscop (desi poate implica si eroarea umana). In unele cazuri, se folosesc tehnici mai moderne precum hibridizarea fluorescenta in situ (FISH) sau microarray-ul cromozomial pentru o evaluare mult mai detaliata.

Teste de screening pentru aneuploidie

Exista metode viabile de screening si diagnostic prenatal care pot evalua riscul de aneuploidie la fat. Testele de screening non-invazive, precum testul combinat de prim trimestru (evalueaza translucenta nucala si markeri serici precum PAPP-A, beta-hCG liber), ajuta la estimarea unui eventual risc de trisomie 21, 18 si 13. Un pas important il reprezinta testele de screening genetic non-invaziv (NIPT), care analizeaza ADN-ul fetal liber circulant din sangele matern si care au o acuratete foarte ridicata.

Pentru confirmarea sau infirmarea diagnosticului de aneuploidie sunt necesare teste cu un grad mai mare de invazivitate, precum amniocenteza sau biopsia de vilozitati coriale. Acestea permit recoltarea de celule fetale pentru analiza genetica directa a acestora. Au un risc foarte mic de a duce la complicatii, dar permit stabilirea cu acuratete a unui diagnostic definitiv.

Tratament aneuploidie

In prezent, nu exista tratament curativ pentru aneuploidie care sa corecteze alterarile numerice ale cromozomilor. Interventiile se bazeaza pe managementul vietii pacientului si imbunatatirea calitatii acesteia, iar suportul medical este multidisciplinar. In unele cazuri terapiile chirurgicale corective, interventiile logopedice, terapiile complementare reusesc sa redea pacientului sansa la o viata cat mai normala si calitativa.

Totusi, cercetarile recente in domeniul terapiei genice, al editarii genomului prin tehnologii de tipul CRISPR-Cas9 si al reprogramarii celulelor stem deschid perspective terapeutice noi, chiar daca acestea sunt inca in stadiu experimental. Exista studii preclinice care au in vedere optiunea de „a corecta” dezechilibrele genetice prin inactivarea cromozomului suplimentar. Cel putin in momentul de fata, aplicarea acestor tehnologii ramane o provocare medicala si etica majora.

Ingrijirea copilului cu aneuploidie: sfaturi pentru parinti

Diagnosticarea unui copil cu aneuploidie este, fara doar si poate, coplesitoare pentru parinti si insotitori. Insa, sprijinul emotional, informarea corecta si colaborarea cu echipa medicala sunt pilonii de baza care transforma parcursul vietii copilului intr-unul pozitiv si demn. Este deosebit de important ca parintii sa primeasca consiliere genetica inca din momentul in care s-a stabilit diagnosticul, pentru a intelege particularitatile sindromului, prognosticul si nevoile speciale ale copilului.

Accesul la ingrijiri medicale integrate – cardiologie, neurologie, ortopedie, logopedie, precum si endocrinologie, kinetoterapie – este esential pentru a facilita dezvoltarea optima a copilului. Incurajarea socializarii, integrarea in gradinite sau scoli incluzive, terapia ocupationala, alaturi de adaptarea procesului educational, controalele medicale periodice: toate sunt parte integranta a ingrijirii adecvate a copilului cu aneuploidie, care poate avea sansa la o viata cat mai normala si calitativa.

Surse:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4714037/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3293208/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9582607/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10715718/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6475901/