Insulinom: ce este, tablou clinic, diagnostic si management

Insulinomul este o tumora sporadica neuroendocrina a pancreasului, dar care prezinta un foarte mare interes in special din cauza impactului clinic disproportionat fata de dimensiunea pe care o are.

Tumora este de obicei benigna si secreta insulina in exces, independent de mecanismele fiziologice de reglare a glicemiei.

Denumirea provine din combinarea cuvantului „insulina” cu sufixul „-om”, utilizat pentru a desemna formatiunile tumorale.

Tumora face parte din categoria tumorilor neuroendocrine pancreatice (pNET), care se dezvolta din celulele β-pancreatite (secretoare de insulina) din insulele Langerhans. Chiar daca cele mai multe dintre aceste tumori sunt benigne, ele provoaca simptome severe prin hipoglicemii foarte frecvente, repetate, uneori invalidante, ce pot mima tulburari neurologice sau psihiatrice. Pe de alta parte, importanta clinica a tumorii rezida nu doar din riscul asociat de complicatii, ci si din faptul ca o parte din cazuri sunt maligne, iar la o parte din pacienti asociaza anumite sindroame genetice complexe, cum ar fi neoplazia endocrina multipla de tip 1 (MEN1).

Ce este insulinomul?

Insulinomul este o tumora neuroendocrina pancreatica functionala, care se caracterizeaza prin secretia autonoma si excesiva de insulina. Spre deosebire de secretia fiziologica, care apare ca urmare a ingestiei de glucide, secretia tumorala este inadecvata si va persista chiar si in conditii de hipoglicemie. Aceasta particularitate explica tabloul clinic dominant de episoade recurente, persistente, de hipoglicemie.

Majoritatea insulinoamelor sunt diferentiate si benigne, cu un diametru sub 2 centimetri. Insa, aproximativ 10% pot fi maligne, caracterizate prin invazie locala sau metastaze, acestea avand loc foarte des la nivel hepatic sau ganglionar.

Insulinom: cum se formeaza si unde apare?

Insulinomul se dezvolta din celulele β-pancreatice, situate in insulele Langerhans, care in mod normal regleaza homeostazia glicemiei prin secretia de insulina. Tumora este distribuita relativ uniform pe intreaga glanda, cu o usoara predominanta la nivelul corpului si cozii pancreasului. Mecanismele moleculare ale transformarii celulelor β-pancreatice au la baza mutatii la nivelul genelor care guverneaza proliferarea (inmultirea) celulara normala.

Cat de frecvent este insulinomul?

Insulinomul este o tumorara rara, cu o incidenta de aproximativ 1-32 de cazuri la un milion de persoane in fiecare an. Totusi, este cea mai frecventa dintre tumorile pancreatice secretante de insulina.

Insulinomul apare la orice varsta, dar este diagnostic cel mai frecvent la adulti care au varsta intre 40-60 de ani, cu o usoara predominanta la sexul feminin. Insulinoamele se asociaza cu sindromul MEN1 in aproximativ 6-7% din cazuri.

Insulinom: cauze si factori de risc

Cauzele care duc la insulinom nu sunt cunoscute pe deplin. Majoritatea cazurilor apar sporadic, fara factori de risc identificabili. Exista o asociere clara cu sindromul MEN1, in care 6-7% din pacienti dezvolta insulinom. In pana 30% din cazuri se observa mutatii somatice in genele YY1 si Kras. Mutatia genei MEN1 de pe cromozomul 11q13 este mutatia cea mai frecvent observata, implicata in aproximativ 33% din insulinoamele sporadice.

Insulinom: tablou clinic, simptome

Pacientul cu insulinom prezinta simptome secundare secretiei excesive de insulina, fiind vorba de hipoglicemia recurenta. Simptomele apar, de regula, in perioade de post sau efort fizic intens cand rezervele de glucoza sunt scazute, dar pot aparea chiar si dupa masa. Evolutia este extrem de insidioasa, iar pacientii pot prezenta luni, chiar ani de zile de episoade de hipoglicemie, care sunt interpretate eronat ca tulburari psihiatrice sau neurologice.

Hipoglicemia à jeun

Chiar si pe nemancate, dimineata, glicemia ar trebui sa aiba valori de peste 70 mg/dL. Cea mai caracteristica manifestare a insulinomului este hipoglicemia à jeun, raportata in peste 73% din cazuri. Aproximativ 20% dintre pacienti prezinta simptome hipoglicemice atat à jeun, cand nu au mancat, cat si postprandiale, dupa masa. In plus, un numar tot mai mare de pacienti a inceput sa raporteze exclusiv simptome hipoglicemice postprandiale, usor mai frecvente la barbati.

Manifestari legate de hipoglicemie

Hipoglicemia repetata si sustinuta duce la transpiratii reci, palpitatii, tremor, senzatie de foame persistenta, iritabilitate, anxietate. Aceste simptome adrenergice domina tabloul clinic initial si apar ca raspuns fiziologic al organismului la scaderea glicemiei.

Simptome neurologice

Pe masura ce hipoglicemia se accentueaza, apar simptome neuroglicopenice: confuzie, vedere dubla, tulburari de vorbire, comportamente bizare, convulsii si chiar pierderea constientei.

Cresterea in greutate

Un simptom frecvent, dar adesea subestimat, este cresterea in greutate. Pacientii au tendinta de a manca frecvent pentru a preveni sau ameliora hipoglicemia si simptomele asociate.

Cum se pune diagnosticul de insulinom?

Stabilirea diagnosticului de insulinom este relativ dificila, din cauza simptomelor nespecifice, si necesita corelare clinica, biochimica si imagistica. Suspiciunea trebuie pusa la pacientii care se prezinta cu episoade repetate de hipoglicemie fara cauze evidente.

Examen clinic

Este nespecific, dar un element clasic in stabilirea diagnosticului este triada Whipple: simptome hipoglicemice, documentarea glicemiei scazute (<55-70 mg/dL) si remiterea simptomelor dupa administrarea de glucoza.

Teste de laborator

Testul standard de diagnostic pentru insulinom este testul de post de 72 de ore, in care pacientul este sfatuit sa nu manance. Dupa acesta, se fac analize si se observa – glicemia scazuta, niveluri inadecvat de mari de insulina, peptida C si proinsulina. Criteriile de diagnostic includ:

• glicemie <55 mg/dL;
• nivel de insulina ≥3 µU/mL;
• peptid C ≥0,6 ng/mL;
• proinsuline ≥5 pmol/L;
• nivel de β-hidroxibutirat ≤2,7 mmol/L.

De asemenea, criteriile de diagnostic includ si screening-ul negativ pentru sulfoniluree.

Investigatii imagistice

In etapa preoperatorie este necesara localizarea tumorii. CT-ul cu substanta de contrast este, in majoritatea cazurilor, folosit, avand o sensibilitate diagnostica de 70-80%. Insulinoamele apar, de obicei, ca mase solide mici, bine circumscrise, care se intensifica cu substanta de contrast.

Insulinom – complicatii posibile

In caz de insulinom, complicatiile apar din cauza hipoglicemiilor severe si repetate, insa acestea se pot datora si riscului tumoral in sine.

Hipoglicemii severe si repetate

Acestea pot provoca pierderi de constienta si necesita abordare de urgenta. Scaderea persistenta a glicemiei duce la confuzie, dezorientare, scaderea functionalitatii zilnice.

Afectarea neurologica pe termen lung

Hipoglicemia cronica si severa este asociata cu afectare neurocognitiva ireversibila, ca urmare a faptului ca creierul este privat in mod repetat de principala sa sursa de energie, glucoza. Prin urmare, se poate ajunge la deficite de memorie, diminuarea functiei cognitive si, in cazuri foarte severe, leziuni cerebrale permanente si dementa hipoglicemica.

Risc de accidente, cazaturi

In contextul hipoglicemiei severe, pacientii pot lesina si se pot accidenta, crescand astfel riscul de disfunctionalitate. Aparitia unui episod de hipoglicemie in timpul sofatului poate avea chiar risc vital.

Insulinom: management si tratament

Tratamentul insulinomului urmareste eradicarea tumorii si controlul hipoglicemiei.

Rezectia chirurgicala

Rezectia chirurgicala este metoda de electie si adesea curativa. Tumorile mici si benigne pot fi enucleate, iar cele mari sau apropiate de canalul pancreatic necesita pancreatectomie distala (in care se indeparteaza o parte din pancreas). Pacientii cu insulinom si MEN1 pot necesita rezectii mai extinse.

In boala metastatica, cele mai frecvente locuri de metastaza includ ficatul si ganglionii limfatici peripancreatici. Desi nu este curativa, reducerea cu pana la 70-90% a incarcaturii tumorale este asociata cu o rata de supravietuire mai buna si este indicata atunci cand este posibila. Exista si contraindicatii in acest sens – boala hepatica bilobara, insuficienta hepatica, dar si incapacitatea pacientului de a tolera proceduri chirurgicale complexe (riscuri mult prea mari).

Ablatia

Pentru pacientii cu insulinom inoperabil, ablatia ghidata endoscopic cu etanol sau alte substante sclerozante reprezinta o alternativa de tratament.

Tratament medicamentos

In cazul in care chirurgia curativa nu este fezabila, se opteaza pentru tratament medicamentos in vederea gestionarii bolii. Diazoxidul este medicatia de prima linie pentru hipoglicemie. Alte optiuni includ everolimus, sunitinib si chimioterapie pentru formele maligne.

Terapie hepatica tintita

Dat fiind ca ficatul este principalul sediu de metastazare, tratamentul tintit joaca un rol deosebit de important la pacientii la care rezectia chirurgicala nu poate fi realizata. Embolizarea arterei hepatice are la baza principiul conform caruia metastazele hepatice sunt alimentate cu sange in special din artera hepatica, si nu din vena porta.

Insulinom: prognostic si evolutie

Pacientul cu insulinom are un prognostic in general favorabil, mai ales in cazurile benigne. De exemplu, supravietuirea la 10 ani dupa rezectia chirurgicala completa este de aproximativ 88%, cu rate de vindecare de 87,5% (disparitia simptomelor pentru cel putin 6 luni).

Pentru insulinomul malign, prognosticul este mai rezervat: rata de supravietuire la 10 ani tinde sa fie de aproximativ 30%, iar la 5 ani de 25%.

Riscul de recidiva

De asemenea, exista si un risc ca insulinomul sa recidiveze. Riscul depinde in mare masura de statusul genetic (mutatiile implicate) si de caracterul tumorii (malign sau benign). La pacientii cu MEN1 si insulinom, rata recidivei este de aproximativ 21% la 10-20 de ani dupa interventia chirurgicala. In schimb, la pacientii cu insulinom, dar fara MEN1, riscul este mai mic – de 5% la 10 ani, respectiv 7% la 20 de ani dupa rezectia chirurgicala.