Ce este granulomatoza Wegener

Granulomatoza Wegener, denumita in prezent granulomatoza cu poliangeita (GPA), este o boala autoimuna rara in care sistemul imunitar inflameaza vasele mici si medii de sange. Afecteaza in special nasul si sinusurile, urechile, plamanii si rinichii, dar poate interesa aproape orice organ.

GPA face parte din grupul vasculitelor asociate anticorpilor ANCA, alaturi de poliangeita microscopica si granulomatoza eozinofilica cu poliangeita. Netratata, poate produce leziuni severe de organ; terapiile moderne au schimbat insa considerabil prognosticul.

Ce este granulomatoza Wegener si cum apare?

Boala a fost descrisa in anii 1930, initial de Heinz Klinger si ulterior de Friedrich Wegener. Denumirea istorica de „granulomatoza Wegener” a fost inlocuita in nomenclatura medicala internationala cu granulomatoza cu poliangeita, termen care descrie mai bine mecanismul afectiunii.

Granulomatoza Wegener determina simultan inflamarea vaselor de sange si formarea unor zone de inflamatie granulomatoasa. Vasele afectate sunt predominant cele de calibru mic si mediu. Un rol important il au anticorpii ANCA – anticorpi directionati impotriva unor componente ale neutrofilelor, celule implicate in apararea impotriva infectiilor. In granulomatoza Wegener, cel mai frecvent sunt identificati anticorpii anti-PR3.

Legarea anticorpilor de neutrofile le poate activa excesiv. Acestea adera la peretele vascular si elibereaza enzime, radicali liberi si mediatori inflamatori care afecteaza endoteliul, stratul intern al vaselor.

In paralel, apar mici focare inflamatorii care pot evolua spre granuloame. Spre deosebire de granuloamele bine delimitate din tuberculoza sau sarcoidoza, cele din granuomatoza Wegener sunt neregulate si asociate cu necroza. Ele pot deteriora tesuturile din jur, inclusiv cartilajul si osul. Asa pot aparea, de exemplu, perforatia septului nazal sau deformarea nasului „in sa”.

Care sunt cauzele si factorii de risc pentru granulomatoza Wegener?

Cauza exacta care duce la granulomatoza Wegener nu este cunoscuta. Cel mai probabil, boala are la baza mai multe mecanisme, inclusiv predispozitia genetica.

Ce rol au anticorpii ANCA?

Exista doua tipuri importante de anticorpi ANCA:

• anti-PR3, intalniti cel mai frecvent in granulomatoza Wegener;
• anti-MPO, mai caracteristici poliangeitei microscopice, dar prezenti si la o parte dintre pacientii cu granulomatoza Wegener.

Aproximativ trei sferturi dintre persoanele cu granulomatoza Wegener au anti-PR3 pozitivi, iar un procent mai mic prezinta anti-MPO. Exista si pacienti cu boala confirmata care sunt ANCA-negativi, in special in formele localizate.

Ce factori genetici sunt implicati?

Au fost identificate asocieri cu anumite variante genetice implicate in reglarea imunitatii, inclusiv genele HLA-DP, PR3, CTLA-4 si anumite variante ale alfa-1-antitripsinei. Aceste modificari cresc susceptibilitatea, dar nu permit prezicerea individuala a aparitiei bolii.

Pot infectiile contribui la aparitia bolii?

Infectiile sunt studiate ca factori declansatori sau de intretinere a raspunsului imun. Colonizarea nazala cu Staphylococcus aureus a fost asociata in unele studii cu un risc mai mare de recadere. Au fost investigate si diverse virusuri, dar relatia cauzala nu este stabilita.

Pot medicamentele determina vasculita ANCA?

Unele medicamente pot produce o vasculita asociata ANCA indusa medicamentos, care poate semana clinic cu granulomatoza Wegener. Au fost implicate, printre altele, hidralazina, propiltiouracilul, metimazolul, minociclina si anumite alte medicamente.

Aceasta situatie trebuie diferentiata de granulomatoza Wegener propriu-zisa, deoarece evolutia si strategia terapeutica pot fi diferite.

Cine dezvolta mai frecvent granulomatoza Wegener?

Incidenta este estimata la aproximativ 10–20 de cazuri la un milion de persoane anual, cu variatii geografice. Granulomatoza Wegener:

• apare cel mai frecvent intre 45 si 60 de ani, dar poate aparea la orice varsta;
• afecteaza femeile si barbatii adulti aproximativ in proportii similare;
• este rara la copii si adolescenti (3–7% din cazuri);
• este raportata mai frecvent in populatiile europene, desi poate afecta orice grup etnic.

Care sunt simptomele in granulomatoza Wegener?

Granulomatoza Wegener se prezinta de obicei printr-o triada de simptome, dupa cum urmeaza:

• tractul respirator superior: incluzand sinuzita, rinita crustoasa, deformare in „sa” a nasului, otita medie, mastoidita si pierderea auzului; si tractul respirator inferior, cum ar fi nodulii pulmonari si hemoragia alveolara;
• vasculita sistemica;
• afectare renala, cum ar fi glomerulonefrita.

La inceput, simptomele pot fi nespecifice si pot semana cu cele ale unei infectii sau ale unei boli ORL comune.

Ce simptome generale pot aparea?

Manifestarile sistemice includ:

• febra;
• oboseala accentuata;
• stare generala alterata;
• scadere inexplicabila in greutate;
• dureri musculare;
• dureri articulare.

Cum afecteaza nasul, sinusurile si urechile?

Afectarea ORL este foarte frecventa. Pot aparea:

• congestie nazala persistenta;
• sinuzite recurente;
• secretii nazale purulente sau cu sange;
• cruste nazale;
• epistaxis;
• ulceratii nazale;
• otite medii repetate;
• scaderea auzului;
• mastoidita.

Inflamatia cronica poate distruge cartilajul nazal, determinand perforatia septului sau deformarea caracteristica a nasului „in sa”.

Cum sunt afectati plamanii?

Manifestarile pulmonare in granulomatoza Wegener pot include:

• tuse;
• dificultati de respiratie;
• durere toracica;
• expectoratie cu sange;
• noduli pulmonari;
• infiltrate pulmonare;
• hemoragie alveolara difuza.

Hemoragia pulmonara este una dintre complicatiile severe si poate duce la insuficienta respiratorie.

Cum sunt afectati rinichii?

La debut, afectarea renala poate lipsi sau poate fi discreta. In evolutie, insa, glomerulonefrita apare la o proportie importanta dintre pacienti. Pot fi identificate:

• sange microscopic in urina;
• proteine urinare;
• cresterea creatininei;
• scaderea progresiva a functiei renale.

Glomerulonefrita rapid progresiva poate duce la boala renala cronica sau insuficienta renala terminala.

Ce alte organe pot fi afectate?

Ochii pot prezenta conjunctivita, sclerita, keratita, inflamatie orbitala, vedere dubla sau pierderea vederii. Pielea poate prezenta purpura, noduli sau ulceratii. Sistemul nervos periferic poate fi afectat sub forma mononevritei multiplex, cu durere, amorteala si slabiciune in teritoriile mai multor nervi.

Pot aparea si manifestari cardiace, precum pericardita sau afectare coronariana, dar sunt mai rare.

Granulomatoza Wegener la copii

Granulomatoza Wegener la copii este rara, dar manifestarile sunt in mare parte asemanatoare celor de la adult. La copii se remarca un risc mai mare de stenoza subglotica, adica ingustarea caii respiratorii imediat sub corzile vocale.

Pot aparea:

• tuse cronica;
• raguseala;
• respiratie dificila;
• stridor;
• wheezing;
• sinuzita persistenta;
• otita;
• afectare renala;
• noduli sau infiltrate pulmonare.

Boala sinonazala poate fi confundata initial cu rinita alergica sau rinosinuzita obisnuita.

Cum se stabileste diagnosticul de granulomatoza Wegener?

Stabilirea diagnosticului de granulomatoza Wegener necesita asocierea datelor clinice, analizelor de laborator, imagisticii si, cand este posibil, biopsiei. Niciun test izolat nu confirma in toate situatiile boala.

Ce rol au criteriile ACR/EULAR 2022?

Criteriile ACR/EULAR 2022 sunt criterii de clasificare, utilizate dupa ce medicul a stabilit existenta unei vasculite de vase mici sau medii si a exclus alte cauze. Ele nu trebuie folosite in mod izolat pentru certificarea diagnosticului de granulomatoza Wegener. Punctajul include:

• secretii nazale cu sange, cruste sau congestie sinonazala: +3;
• afectarea cartilajului: +2;
• hipoacuzie conductiva sau neurosenzoriala: +1;
• c-ANCA sau anti-PR3 pozitiv: +5;
• noduli, mase sau cavitatii pulmonare: +2;
• granuloame sau celule gigante la biopsie: +2;
• inflamatie sinusala la imagistica: +1;
• glomerulonefrita pauci-imuna: +1;
• p-ANCA sau anti-MPO pozitiv: −1;
• eozinofile peste 1 × 10⁹/L: −4.

Scorul de minimum 5 puncte permite clasificarea ca granulomatoza Wegener in contextul clinic adecvat.

Ce analize sunt necesare?

Se efectueaza frecvent:

• ANCA anti-PR3 si anti-MPO;
• hemoleucograma;
• creatinina si evaluarea functiei renale;
• sumar de urina si proteinurie;
• markeri inflamatori;
• alte teste pentru excluderea bolilor asemanatoare.

ANCA negativ nu exclude boala, mai ales cand aceasta este localizata.

Ce investigatii imagistice si biopsii se fac?

CT-ul sinusurilor si al toracelui poate evidentia inflamatia sinusurilor, noduli pulmonari, cavitati sau hemoragie. Biopsia unei zone afectate – rinichi, plaman, mucoasa nazala sau alt tesut – poate identifica vasculita necrozanta, inflamatie granulomatoasa sau glomerulonefrita pauciimuna.

Care sunt optiunile de tratament pentru granulomatoza Wegener?

Tratamentul in granulomatoza Wegener urmareste oprirea inflamatiei, protejarea organelor si prevenirea recidivelor. Sunt utilizate medicamente imunosupresoare, iar terapia are doua etape: inducerea remisiunii si mentinerea remisiunii.

Cum se induce remisiunea?

Pentru boala care ameninta un organ sau viata – de exemplu glomerulonefrita severa ori hemoragia pulmonara – se folosesc de regula:

• glucocorticoizi;
• rituximab sau ciclofosfamida;
• in anumite situatii, avacopan pentru reducerea expunerii la glucocorticoizi.

Rituximabul este preferat frecvent in granulomatoza Wegener recidivanta. Pentru formele fara afectare amenintatoare de organ pot fi utilizate regimuri mai putin intensive, in functie de situatia clinica.

Cum se mentine remisiunea?

Dupa controlarea bolii, tratamentul de intretinere urmareste prevenirea recaderilor. Pot fi utilizate:

• rituximab;
• azatioprina;
• methotrexat la pacienti selectati.

Durata este individualizata si poate ajunge la cativa ani, in special la pacientii la care riscul ca granulomatoza Wegener sa recidiveze este crescut.

Cand este folosit schimbul plasmatic (plasmafereza)?

Plasmafereza nu se utilizeaza de rutina pentru fiecare pacient cu granulomatoza Wegener. Poate fi luata in calcul in situatii selectate, precum afectarea renala foarte severa, asocierea cu anticorpi anti-membrana bazala glomerulara sau anumite cazuri critice. Tratamentul trebuie decis intr-un centru cu experienta in vasculite.

Bibliografie:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557827/
2. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4869584/
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41429180/
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24485158/
5. https://radiopaedia.org/articles/granulomatosis-with-polyangiitis
6. https://radiopaedia.org/articles/granulomatosis-with-polyangiitis-thoracic-manifestations-1