Distrofia musculara Duchenne – ce este, cum se manifesta, diagnostic si tratament

Distrofia musculara Duchenne (DMD) este una dintre cele mai frecvente, dar si cele mai severe, forme de distrofie musculara, boala genetica ce afecteaza in special persoanele de sex masculin. Aceasta afectiune duce la slabirea progresiva a muschilor scheletici, care poate evolua spre cei cardiaci (miocardul) si respiratori, avand un impact major asupra calitatii vietii si, din nefericire, si asupra sperantei de viata asociate. Boala este cauzata de o mutatie la nivelul unei gene, ceea ce impiedica producerea distrofinei, proteina esentiala pentru asigurarea integritatii structurale si functiei muschilor. In timp, mutatia duce la degenerarea progresiva a fibrelor musculare.

Distrofia musculara Duchenne este o boala genetica recesiva legata de cromozomul X, ceea ce inseamna ca afecteaza in principal baietii. Femeile sunt purtatoare ale genei mutante si, doar in cazuri rare, pot prezenta simptome usoare. Boala se caracterizeaza prin distrugerea progresiva a fibrelor musculare, ceea ce duce la slabiciune musculara, pierderea functiei motorii si, in cele din urma, insuficienta respiratorie si cardiaca. Debutul simptomelor are loc de obicei in primii ani de viata, iar boala progreseaza de obicei rapid, necesitand o interventie medicala complexa. In general, prognosticul asociat este unul extrem de nefavorabil, din cauza distrofiei progresive.

Distrofia musculara Duchenne – cauze si factori de risc

Cauzele distrofiei musculare Duchenne sunt reprezentate de mutatiile genei distrofinei, care se gaseste pe cromozomul Xp21. Mutatiile sunt mostenite ca o trasatura recesiva legata de cromozomul X, dar in aproximativ 30% din cazuri acestea apar de novo, in timpul formarii gametilor. Mutatiile ce duc la distrofia musculara Duchenne pot fi de mai multe tipuri:

• deletii (indepartarea unor segmente ale genei);
• duplicari (adaugarea de noi segmente in structura genei);
• mutatii punctiforme (care altereaza structura genei).

Aproximativ 70% dintre persoanele cu distrofia musculara Duchenne par sa prezinte deletii pe o suprafata mare a genei, iar aproximativ 10% duplicari. Distrofia musculara Duchenne este, asa cum s-a mentionat, o boala cu transmitere recesiva legata de cromozomul X. Intrucat baietii primesc cromozomul X de la mama, acestia vor dezvolta distrofia musculara Duchenne daca mama este purtatoare a mutatiei. In aproape o treime din cazuri, mutatiile pot aparea odata cu formarea gametului (ovulul, in acest caz), fara ca mama sa fie purtatoare a mutatiei.

Femeile purtatoare nu prezinta semne de slabiciune musculara; au fost descrise totusi si cazuri de femei purtatoare care au devenit simptomatice. Aproximativ 11% dintre femeile care poarta mutatia ar putea prezenta simptomele distorfiei musculare Duchenne, insa usoare. Fenomenul este explicat prin asa-zisa ipoteza Lyon, in care cromozomul X normal se inactiveaza, ceea ce duce la exprimarea cromozomului X la nivelul caruia se gaseste mutatia (femeile au cromozomi XX).

Distrofina este o proteina exprimata in muschiul striat si cardiac. De asemenea, se gaseste si in creier si retina. Cantitatea distrofina din creier este insa mai mica decat cea din muschi. Medical, mutatiile care apar la nivelul genei distrofinei duc la boli cunoscute sub numele de „distrofinopatii”, printre care, pe langa distrofia musculara Duchenne, se numara si distrofia musculara Becker si o forma clinica intermediara. Mutatiile au ca rezultat o productie limitata a distrofinei, ceea ce duce la pierderea integritatii miofibrilelor, cu cicluri repetate de necroza si regenerare. Tesutul conjunctiv fibros si grasimea ajung sa inlocuiasca, progresiv, tesutul muscular deteriorat.

Distrofia musculara Duchenne – simptome si manifestari

Simptomele asociate cu distrofia musculara Duchenne apar de obicei la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani. In primii ani de viata, de obicei dezvoltarea este normala, copilul reusind sa se dezvolte normal, chiar daca intr-un ritm usor intarziat. Totusi, viteza de crestere este redusa, iar acest lucru face ca un copil cu distrofia musculara Duchenne sa aiba o statura relativ mai mica decat alti copii de aceeasi varsta. Sugarii pot prezenta o usoara slabiciune musculara, manifestata printr-un control slab al capului. Caracteristicile faciale sunt normale, insa mai tarziu in copilarie pot aparea si semne faciale (riduri in colturile ochilor, pungi sub ochi):

• slabiciune musculara progresiva: slabiciunea musculara incepe sa afecteze muschii proximali (din apropierea trunchiului), in special pe cei ai membrelor inferioare, ceea ce duce la semne precum mersul pe varful degetelor, dificultati de alergare, cadere frecventa. Copilul pare sa se ridice greu de pe podea, merge leganat si are dificultati in a urca scarile;
• semnul Gowers: este un semn caracteristic pentru distrofia musculara Duchenne. Un copil cu aceasta afectiune are dificultati in a se ridica in picioare din pozitia sezut. Cand incearca sa faca asta, se foloseste de maini pentru a se sprijini pe genunchi si coapse, si abia apoi va incerca sa se ridice;
• pseudohipertrofia gambei: este un alt semn distinctiv pentru distrofia musculara Duchenne, manifestat prin marirea aparenta a muschilor gambei, cauzata de fapt de inlocuirea fibrelor musculare cu tesut fibros si adipos;
• deformari axiale: pe masura ce distrofia musculara Duchenne progreseaza, apar deformari ale coloanei vertebrale (scolioza) si contracturi articulare;
• cardiomiopatia dilatativa si insuficienta respiratorie: sunt complicatii frecvente, dar in stadii mai avansate ale bolii, cauzate de slabiciunea muschiului cardiac si a diafragmei;
• dificultati cognitive sau tulburari de invatare: intalnite la aproximativ 30% dintre persoanele diagnosticate cu distrofia musculara Duchenne.

Modificarile fizice pe care le prezinta copiii cu distrofia musculara Duchenne sunt relativ usor de identificat si tradus intr-un context clinic.

Diagnostic distrofia musculara Duchenne

Exista mai multe analize pentru distrofia musculara Duchenne ale caror rezultate pot ghida diagnosticul:

• teste genetice: reprezinta standardul de aur in confirmarea diagnosticului si, de asemenea, in identificarea tipului de mutatie in gena distrofinei (DMD). Analiza ADN-ului va permite confirmarea (sau infirmarea) deletiilor, duplicarilor sau mutatiilor punctiforme;
• nivelul de creatin-kinaza (CK): nivelurile serice de CK sunt mult mai mari la persoanele cu distrofia musculara Duchenne, de obicei de 10-100 de ori peste valorile normale, indicand un proces activ de distrugere a fibrelor musculare;
• biopsia musculara: presupune prelevarea unei probe de tesut, in mod obisnuit de la nivelul gambei pseudohipertrofiate. Aceasta procedura certifica absenta/reducerea nivelului distrofinei, dar si prezenta fibrozei la nivelul muschiului.

Rezultatele pozitive, coroborate cu manifestarile fizice, ajuta la stabilirea diferentiala a acestui diagnostic.

Tratament distrofie musculara Duchenne

Din pacate, intrucat este vorba despre o afectiune genetica, nu exista tratament pentru distrofia musculara Duchenne. Cu toate acestea, exista anumite strategii terapeutice care pot intarzia atat evolutia bolii, cat si aparitia complicatiilor. Speranta de viata a persoanelor diagnosticate cu distrofia musculara Duchenne este de aproximativ 16-20 de ani, 30 de ani in cazuri extraordinare.

• Corticosteroizii

Corticosteroizii, cum ar fi prednisonul si deflazacortul, sunt tratamentul standard pentru DMD. Tratamentul poate incetini gradul de pierdere a fortei musculare si progresia bolii. Desi tratamentul cu corticosteroizi pentru perioade lungi poate duce la complicatii, la persoanele cu distrofia musculara Duchenne lipsa tratamentului ridica riscuri cu mult mai mari.

• Kinetoterapia

Kinetoterapia poate ajuta la prevenirea contracturilor si imbunatatirea mobilitatii la persoanele cu distrofia musculara Duchenne. Sub indrumarea kinetoterapeutului, vor fi efectuate programe de exercitii pentru distrofie musculara.

• Noi directii terapeutice

Terapia genica, cum ar fi tehnicile de exon-skipping si tehnicile de editare a genelor (CRISPR-Cas9), este in curs de cercetare si poate oferi speranta pentru viitorul tratamentului DMD. Din aceasta perspectiva, Eteplirsen, o terapie de exon-skipping, a fost aprobat pentru o categorie de persoane cu distrofia musculara Duchenne cauzata de o mutatie specifica.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482346/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10557455/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6332113/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22263/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560582/