Sindromul DiGeorge: de la diagnostic la managementul pe termen lung

Sindromul DiGeorge, denumit si sindromul microdeletiei 22q11.2, este una dintre cele mai des intalnite microdelectii cromozomiale la om, cu incidenta estimata de 1 la 4000-6000 de nasteri. Afectiunea genetica complexa se manifesta printr-un spectru larg de anomalii congenitale care pot include defecte cardiace, hipoplazie timica, hipocalcemie prin hipoplazie paratiroidiana sau trasaturi faciale dismorfice caracteristice. Din cauza variabilitatii fenotipice considerabile (mod diferite de manifestare de la un pacient la altul), diagnosticul este deseori intarziat, mai ales in cazurile cu forma atenuata. In < 1% din cazuri, sindromul este letal in primele 12 luni de viata.

Ce este sindromul DiGeorge si cum apare?

Sindromul DiGeorge este rezultatul unei microdeletii cromozomiale localizate pe bratul lung al cromozomului 22, in regiunea 22q11.2. Aceasta microdeletie afecteaza in jur de 30-50 de gene, printre care se numara gene importante pentru dezvoltarea embriologica normala, cum ar fi de exemplu gena TBX1, responsabila pentru formarea corecta a structurilor anatomice care deriva din arcurile faringiene (timus, paratiroide, arcul aortic). Din punct de vedere embriologic, multe defecte observate in sindromul DiGeorge provin din anomalii de dezvoltare ale arcurilor III si IV, care sunt vitale pentru formarea glandelor paratiroide, a timusului si a unei parti a cordului.

Sindromul DiGeorge apare de novo, adica de la sine, in aproximativ 90% din cazuri, caz in care este rezultatul unei mutatii genetice aparute in timpul gametogenezei sau in perioada in utero. In circa 10% din cazuri, sindromul este mostenit intr-un mod autozomal dominant – acest lucru inseamna ca un parinte afectat are un risc de 50% de a transmite mutatia urmasilor. Este foarte posibil, de asemenea, ca parintele sa nu fie afectat, ci doar purtator al genei mutante. Avand in vedere acest risc, consilierea genetica joaca un rol important in cazul pacientilor diagnosticati, care isi doresc un copil, existand un risc foarte mare ca acesta sa dezvolte sindromul DiGeorge.

Sindromul DiGeorge – cauze si factori de risc

Cauza principala a sindromului DiGeorge este microdeletia regiunii 22q11.2, dar cauzele clare care duc la aceasta microdeletie (mutatie, in esenta) nu sunt cunoscute. Microdeletia are loc, in foarte multe cazuri, spontan, fara antecedente familiale (cazuri in familie). Mult mai rar, totusi, aceasta este transmisa de un parinte afectat sau purtator al mutatiei. Factorii de risc cunoscuti, desi foarte putini, includ:

• varsta inaintata a parintilor, mai ales a mamei (nu toti specialistii sunt de acord cu aceasta afirmatie);
• prezenta mutatiei la unul dintre parinti (nu este obligatoriu ca aceasta sa fie afectat);
• antecedentele familiale de anomalii congenitale compatibile cu spectrul sindromului.

Este foarte important de mentionat ca microdeletia poate varia ca dimensiune. Prin urmare, este obisnuit ca sindromul DiGeorge sa se manifeste relativ diferit – ca simptome si severitate – de la un pacient la altul. In cazul microdeletiei complete, prognosticul este unul nefavorabil: multi dintre pacienti au o speranta de viata mai mica de 12 luni.

Sindromul DiGeorge – simptome si manifestari

Sindromul DiGeorge se manifesta printr-un tablou clinic foarte complex. Cu toate acestea, cele mai frecvente manifestari includ:

• defecte cardiace congenitale (in aproximativ 75% din cazuri): truncus arteriosus, tetralogia Fallot, defecte septale ventriculare, anomalii ale arcului aortic, transpozitia de vase mari;
• hipoplazia sau absenta timusului, cu imunodeficienta variabila, in forme usoare sau foarte severe, similare imunodeficientei combinate severe;
• hipocalcemie asociata hipoplaziei paratiroidiene, care poate duce la convulsii neonatale;
• anomalii faciale dismorfice, cum ar fi hipertelorism, micrognatie, fantele palpebrale oblice, implantarea joasa a urechilor, hipoplazie maxilara/mandibulara, despicatura valului palatin sau insuficienta velofaringiana (asociate cu dificultati de alimentatie, tulburari de vorbire);
• probleme psihiatrice si de comportament, inclusiv risc crescut de schizofrenie, tulburare de spectru autist, ADHD;
• tulburari de dezvoltare si deficite cognitive care pot varia de la intarziere globala moderata, la tulburari specifice de invatare si deprindere a abilitatilor specifice varstei.

Simptomele asociate cu sindromul DiGeorge sunt in stransa dependenta cu numarul de gene care sunt indepartate prin microdeletie. Asa cum s-a mentionat, in general microdeletia afecteaza in jur de 30-50 de gene, iar regiunea 22q11.2 contine peste 90 de gene.

Sindromul DiGeorge – protocol de diagnostic

Nu multe sunt cazurile in care sindromul DiGeorge este diagnosticat la scurt timp dupa nastere. Ca urmare a variabilitatii simptomatice si severitatii variabile, sindromul DiGeorge este deseori diagnosticat si la varsta adulta. In primul rand, suspiciunea clinica trebuie ridicata in cazul unui nou-nascut cu defecte cardiace congenitale asociate cu hipocalcemie inexplicabila, dismorfism facial si/sau infectii recurente. Confirmarea diagnosticului se face prin teste genetice:

• FISH (Fluorescent In Situ Hybridization), care detecteaza microdeletia 22q11.2 in cele mai multe dintre cazuri;
• MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) sau microarray-CGH, desi mai rar, aceste tehnici avand o sensibilitate mult mai mare (detecteaza microdeletii foarte mici, insa si alte anomalii genetice asociate).

Secventierea genei TBX1 este eficienta in cazuri rare in care testele genetice sunt negative, dar simptomatologia sugereaza sindromul DiGeorge. Dupa stabilirea diagnosticului, se recomanda evaluarea completa a pacientului cu sindromul DiGeorge – evaluare cardiaca, dozarea calciului seric, evaluare imunologica (limfocite T, imunofenotipare), evaluare ORL. Testele hormonale, de asemenea, sunt recomandate.

Sindromul DiGeorge – alternative de tratament si management pe termen lung

Nu exista tratament curativ pentru sindromul DiGeorge, data fiind componenta genetica a bolii. Cu toate acestea, tratamentul simptomatic are rezultate eficiente. In functie de manifestarile pe care fiecare pacient cu sindromul DiGeorge le are, tratamentul este deseori multidisciplinar. In contextul defectelor cardiace congenitale, corectia chirurgicala este vitala si imbunatateste mult prognosticul sindromului. Hipocalcemia se gestioneaza prin administrare de calciu si vitamina D activa (calcitriol). Pacientii cu imunodeficienta severa necesita monitorizare atenta. In cazuri grave, pot necesita transplant de timus sau transplant de celule stem hematopoietice.

In formele usoare ale sindromului, vaccinarea se poate efectua conform programului standard, cu excluderea insa a vaccinurilor vii atenuate in cazurile cu deficit sever de limfocite T. In ceea ce priveste malformatiile faciale, chirurgia plastica reconstructiva este eficienta. De asemenea, pentru imbunatatirea vorbirii, ar trebui initiata terapia logopedica. Sprijinul neuropsihologic si educational sunt foarte importante pe termen lung, copilul cu sindromul DiGeorge beneficiind de interventii timpurii pentru dezvoltarea normala si de programe educationale adaptate. Pentru ca exista risc de afectiuni psihiatrice, la momentul adecvat se recomanda si psihoterapie.

Managementul pe termen lung al pacientului cu sindromul DiGeorge implica:

• consult cardiologic periodic;
• monitorizare endocrinologica pentru hipocalcemie si disfunctii tiroidiene;
• evaluari imunologice regulate;
• screening psihiatric si neurocognitiv.

Consilierea genetica este indicata pentru parintii unui copil cu sindromul DiGeorge, in special daca isi doresc mai multi copii, precum si pentru pacientii cu acest sindrom care isi propun sa devina parinti. Daca parintii au un copil diagnosticat deja cu acest sindrom, probabilitatea de a avea un alt copil cu acelasi sindrom este de 50%.

Sindromul DiGeorge – prognostic, complicatii si riscuri asociate

Mai putin de 1% dintre pacientii cu microdeletie 22q11.2 au sindromul DiGeorge complet, cel mai sever subtip al bolii, cu un prognostic slab. Fara transplant de timus sau fara transplant de celule hematopoietice, majoritatea pacientilor decedeaza pana la varsta de 12 luni. Totusi, chiar si cu un transplant, prognosticul ramane nefavorabil. Intr-un studiu efectuat pe 50 de sugari cu sindromul DiGeorge complet, care au primit totusi transplant, doar 36 dintre ei au supravietuit pana la varsta de 2 ani. In sindromul DiGeorge incomplet, prognosticul este variabil, in stransa dependenta de severitatea patologiilor asociate si malformatiilor congenitale.

In timp ce unii pacienti cu sindromul DiGeorge decedeaza in perioada copilariei, de obicei din cauza anomaliilor cardiace severe, multi reusesc, insa, sa supravietuiasca pana la varsta adulta. Se considera ca sindromul este subdiagnosticat intr-un procent foarte mare, caz in care deosebit de multi adulti nediagnosticati reusesc sa traiasca cu anomalii congenitale minore si deficiente intelectuale relative. Pacientii cu sindromul DiGeorge au nevoie, de obicei, de un numar mare de interventii chirurgicale – care se pot prezenta cu complicatii. De asemenea, acestia ar trebui monitorizati pentru complicatii: infectii severe, boli autoimune si malignitati hematologice.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549798/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1523/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2954737/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5916974/

https://radiopaedia.org/articles/22q112-deletion-syndrome-1