Sindromul Sanfilippo: ce este, cauze, simptome, diagnostic si tratament

Sindromul Sanfilippo, cunoscut si sub denumirea de mucopolizaharidoza de tip III (MPS III), este o boala genetica rara, progresiva, din categoria bolilor lizozomale de depozitare.

Afectiunea apare din cauza lipsei unor enzime implicate in degradarea unei substante numite heparan sulfat, ceea ce determina acumularea acesteia in celule, in special la nivelul sistemului nervos central. Evolutia bolii este caracterizata prin regres neurologic progresiv, tulburari de comportament si pierderea treptata a functiilor cognitive si motorii.

Ce este sindromul Sanfilippo si cum apare?

Sindromul Sanfilippo este o afectiune metabolica ereditara in care organismul nu poate degrada complet heparan sulfatul, un glicozaminoglican prezent in numeroase tesuturi. In mod normal, aceasta substanta este reciclata in lizozomi cu ajutorul unor enzime specifice. Atunci cand una dintre aceste enzime lipseste sau functioneaza deficitar, heparan sulfatul se acumuleaza progresiv in interiorul celulelor.

„Desi depunerile apar in intregul organism, creierul este organul cel mai afectat. Din acest motiv, sindromul Sanfilippo este considerat una dintre cele mai severe mucopolizaharidoze cand vine vorba de afectarea neurologica”, ne explica dr. Ioana Scripca, medic rezident microbiologie medicala.

La nastere, majoritatea copiilor au un aspect normal si se dezvolta aparent corespunzator in primul an de viata. Pe masura ce heparanul sulfat se acumuleaza, neuronii incep sa isi piarda functionalitatea, iar deteriorarea neurologica devine progresiva si ireversibila. Procesul patologic conduce la:

• afectarea dezvoltarii limbajului;
• regres cognitiv progresiv;
• tulburari severe de comportament;
• pierderea functiilor motorii;
• afectarea treptata a altor organe si sisteme.

Cum se mosteneste sindromul Sanfilippo?

Sindromul Sanfilippo se transmite autozomal recesiv. Acest lucru inseamna ca un copil dezvolta boala numai daca mosteneste cate o copie modificata a genei implicate de la fiecare parinte. Parintii sunt, de regula, purtatori sanatosi si nu prezinta simptome.

La fiecare sarcina exista:

• 25% risc ca nou-nascutul sa fie afectat;
• 50% sanse ca acesta sa fie purtator sanatos;
• 25% sanse sa nu mosteneasca nicio copie modificata.

Din acest motiv, consilierea genetica are un rol important pentru familiile in care exista deja un copil diagnosticat.

Cate tipuri de sindrom Sanfilippo exista?

Sindromul Sanfilippo este impartit in patru subtipuri, fiecare fiind determinat de mutatii intr-o gena diferita si de deficitul unei enzime specifice implicate in degradarea heparan sulfatului.

• tipul A (MPS IIIA): determinat de mutatii ale genei SGSH, care produc deficit de sulfamidaza (heparan N-sulfataza), este cea mai frecventa si, in general, cea mai severa forma;
• tipul B (MPS IIIB): apare prin mutatii ale genei NAGLU, responsabile de deficitul enzimei α-N-acetilglucozaminidaza;
• tipul C (MPS IIIC): este cauzat de mutatii ale genei HGSNAT, care determina deficitul enzimei acetil-CoA:α-glucozaminid-acetiltransferaza.
• tipul D (MPS IIID): este cea mai rara forma si apare prin mutatii ale genei GNS, cu deficit de N-acetilglucozamina-6-sulfataza.

Toate subtipurile determina acumularea heparan sulfatului si produc manifestari clinice asemanatoare, insa viteza de progresie si severitatea pot varia.

Care sunt cauzele si factorii de risc pentru sindromul Sanfilippo?

Sindromul Sanfilippo are cauza exclusiv genetica. Mutatiile genetice determina lipsa sau reducerea severa a activitatii uneia dintre enzimele lizozomale implicate in degradarea heparan sulfatului. In functie de tipul bolii, deficitul enzimatic difera:

• MPS IIIA – deficit de heparan N-sulfataza;
• MPS IIIB – deficit de α-N-acetilglucozaminidaza;
• MPS IIIC – deficit de acetil-CoA:α-glucozaminid N-acetiltransferaza;
• MPS IIID – deficit de N-acetilglucozamina-6-sulfataza.

Deoarece sindromul Sanfilippo este ereditar, factorii de risc sunt exclusiv genetici:

• existenta unui istoric familial de sindrom Sanfilippo;
• ambii parinti sunt purtatori ai aceleiasi mutatii genetice;
• casatoriile intre rude apropiate (consangvinitatea), care cresc probabilitatea ca ambii parinti sa fie purtatori ai aceleiasi mutatii rare.

Nu exista factori de mediu, alimentari sau privitori la stilul de viata care sa creasca riscul de sindrom Sanfilippo.

Care sunt simptomele in sindromul Sanfilippo?

Sindromul Sanfilippo este o boala neurodegenerativa progresiva. Primele manifestari apar, in general, intre 1 si 4 ani, dupa o perioada aparent normala de dezvoltare.

Faza timpurie (1–3 ani)

Primele semne sunt nespecifice si pot intarzia diagnosticul de sindrom Sanfilippo. Cele mai frecvente manifestari sunt:

• intarzierea dezvoltarii limbajului;
• intarzierea dezvoltarii motorii;
• hiperactivitate severa;
• agitatie si impulsivitate;
• tulburari de somn;
• infectii repetate ale urechii si cailor respiratorii;
• constipatie sau diaree cronica.

Faza intermediara (3–10 ani)

Pe masura ce sindromul Sanfilippo progreseaza, simptomele neurologice devin dominante. Pot aparea:

• regres intelectual progresiv;
• dificultati de invatare;
• pierderea atentiei;
• comportament agresiv sau opozant;
• lipsa perceptiei pericolului;
• manifestari asemanatoare ADHD sau tulburarilor din spectrul autist.

In aceasta etapa apar si semne somatice caracteristice:

• trasaturi faciale ingrosate;
• par gros si pilozitate accentuata;
• rigiditate articulara;
• pierderea auzului;
• ficat si splina usor marite;
• hernii ombilicale sau inghinale.

Faza tardiva (dupa 10 ani)

Sindromul Sanfilippo evolueaza catre deteriorare neurologica severa. Manifestarile includ:

• pierderea limbajului;
• pierderea controlului sfincterian;
• dementa progresiva;
• dificultati importante la mers;
• tulburari de inghitire;
• convulsii;
• pierderea treptata a autonomiei;
• imobilizare la pat in stadiile avansate.

Trasaturile faciale caracteristice

Faciesul din mucopolizaharidoza de tip III devine treptat caracteristic si mai pronuntat pe masura ce copilul creste. Trasaturile faciale includ:

• fruntea proeminenta;
• sprancenele groase si intunecate;
• buzele pline si proeminente;
• nasul aplatizat;
• circumferinta capului mai mare decat media pentru varsta respectiva;
• excesul de pilozitate corporala si faciala;
• parul aspru;
• limba usor marita si dintii distantati.

Semne sugestive pentru diagnostic

Medicul poate suspecta sindromul Sanfilippo atunci cand sunt prezente mai multe dintre urmatoarele:

• intarziere de dezvoltare a limbajului intre 1 si 3 ani;
• hiperactivitate persistenta;
• tulburari severe de somn;
• regres al dezvoltarii;
• convulsii;
• mers instabil;
• rigiditate articulara;
• trasaturi faciale caracteristice;
• infectii ORL repetate;
• hipoacuzie;
• hepatosplenomegalie;
• hernii frecvente.

Cum se stabileste diagnosticul de sindrom Sanfilippo?

Diagnosticul necesita corelarea manifestarilor clinice cu investigatii biochimice si genetice. Deoarece simptomele pot semana initial cu intarzieri obisnuite de dezvoltare sau cu ADHD, confirmarea prin teste de laborator este esentiala.

Etapele pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Sanfilippo includ:

1. analiza glicozaminoglicanilor urinari (GAG): reprezinta testul de screening si evidentiaza concentratii crescute de heparan sulfat, dar un rezultat normal nu exclude complet sindromul Sanfilippo;
2. determinarea activitatii enzimatice: reprezinta metoda standard de confirmare, activitatea enzimelor este masurata in leucocite sau fibroblaste cultivate si identifica enzima deficitara;
3. testarea genetica moleculara: confirma mutatia responsabila si stabileste subtipul exact de sindrom Sanfilippo (IIIA, IIIB, IIIC sau IIID), fiind eficienta si pentru diagnosticul prenatal si consilierea genetica.

In completarea investigatiilor, deseori se recomanda si urmatoarele:

• evaluari neurologice si neuropsihologice;
• audiograme;
• examen oftalmologic;
• RMN cerebral;
• evaluari cardiologice si ortopedice periodice.

Care sunt optiunile de tratament pentru sindromul Sanfilippo?

In prezent, nu exista un tratament curativ sau terapii aprobate care sa opreasca evolutia bolii. Managementul urmareste ameliorarea simptomelor, prevenirea complicatiilor si mentinerea unei calitati cat mai bune a vietii. Tratamentul este multidisciplinar si poate include:

Terapii de sustinere

• kinetoterapie si fizioterapie;
• logopedie;
• terapie ocupationala;
• interventii educationale adaptate;
• monitorizarea auzului si a vederii;
• tratamentul tulburarilor de somn.

Tratament medicamentos

Medicamentele sunt prescrise pentru controlul simptomelor, precum:

• hiperactivitatea;
• agitatia;
• anxietatea;
• tulburarile psihice;
• convulsiile;
• tulburarile de somn.

Terapii aflate in cercetare

Numeroase studii clinice incearca sa dezvolte tratamente capabile sa incetineasca evolutia in sindromul Sanfilippo.  Principalele directii de cercetare includ:

• terapia genica;
• terapia de substitutie enzimatica;
• terapia de reducere a substratului (Substrate Reduction Therapy);
• terapiile bazate pe celule stem.

„Rezultatele sunt promitatoare, insa aceste abordari sunt inca evaluate in studii clinice si nu fac parte din tratamentul standard pentru sindromul Sanfilippo”, explica dr. Ioana Scripca.

Prognosticul, complicatiile si riscurile in sindromul Sanfilippo

Prognosticul depinde de subtipul bolii si de severitatea mutatiilor genetice. Formele clasice evolueaza progresiv, iar speranta de viata este redusa. In general:

1. sindromul Sanfilippo de tip A are cea mai rapida evolutie, decesul survenind frecvent in adolescenta (in jurul varstei de 15 ani)
2. sindromul Sanfilippo de tip B evolueaza ceva mai lent, iar supravietuirea poate ajunge pana in jurul varstei de tanar adult (aproximativ de 20 de ani);
3. sindromul Sanfilippo de tip C si D prezinta uneori forme mai putin agresive, existand pacienti care ajung la varsta adulta (chiar si pana la 32 de ani, chiar daca speranta medie de viata este de aproximativ 24–25 de ani).

Pe parcurs, sindromul Sanfilippo poate asociate numeroase complicatii:

• infectii respiratorii repetate si pneumonii
• insuficienta respiratorie;
• dementa progresiva;
• convulsii;
• pierderea comunicarii verbale;
• disfagie si risc de aspiratie pulmonara;
• malnutritie si necesitatea alimentatiei prin sonda;
• hipoacuzie neurosenzoriala;
• afectare progresiva a vederii;
• rigiditate articulara si dificultati de mers;
• afectiuni valvulare cardiace;
• probleme dentare si ortopedice.

„Infectiile respiratorii, pneumonia si insuficienta respiratorie se fac responsabile de peste 50% din cauzele care duc la decesul pacientilor cu acest sindrom”, adauga dr. Ioana Scripca.

Bibliografie:

Alyazidi AS, Muthaffar OY, Baaishrah LS, Shawli MK, Jambi AT, Aljezani MA, Almaghrabi MA. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III): A Narrative Review. Cureus. 2024 Apr 11;16(4):e58023. doi: 10.7759/cureus.58023. PMID: 38738088; PMCID: PMC11087936. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11087936/

Benetó N, Vilageliu L, Grinberg D, Canals I. Sanfilippo Syndrome: Molecular Basis, Disease Models and Therapeutic Approaches. Int J Mol Sci. 2020 Oct 22;21(21):7819. doi: 10.3390/ijms21217819. PMID: 33105639; PMCID: PMC7659972. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7659972/

Fedele AO. Sanfilippo syndrome: causes, consequences, and treatments. Appl Clin Genet. 2015 Nov 25;8:269-81. doi: 10.2147/TACG.S57672. PMID: 26648750; PMCID: PMC4664539. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4664539/

Muschol N, Giugliani R, Jones SA, Muenzer J, Smith NJC, Whitley CB, Donnell M, Drake E, Elvidge K, Melton L, O'Neill C; MPS III Guideline Development Group. Sanfilippo syndrome: consensus guidelines for clinical care. Orphanet J Rare Dis. 2022 Oct 27;17(1):391. doi: 10.1186/s13023-022-02484-6. PMID: 36303195; PMCID: PMC9612603. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9612603/

Sambhaji C, Niknejad M, Qaqish N, et al. Mucopolysaccharidoses. Reference article, Radiopaedia.org (Accessed on 04 Jul 2026). Link: https://radiopaedia.org/articles/mucopolysaccharidoses-2

Wagner VF, Northrup H. Mucopolysaccharidosis Type III. 2019 Sep 19. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546574/