Continutul prospectului pentru medicamentul GLUCOPHAGE XR 500mg x30 comprimate eliberare prelungita MERCK SHARP DOHME
1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
GLUCOPHAGE XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungita
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat cu eliberare prelungita contine 500 mg clorhidrat de metformina echivalent cu 390 mg metformina baza.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat cu eliberare prelungita
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare alba pana la aproape alba, stantate pe o fata cu '500'.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulti, in special la cei supraponderali, atunci cand regimul dietetic si exercitiile fizice nu mai pot asigura controlul adecvat al nivelului glicemiei. Glucophage XR poate fi folosit in monoterapie sau in combinatie cu alte antidiabetice orale sau cu insulina. La pacientii adulti supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 carora li se administreaza metformina ca terapie de prima linie dupa ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicatiilor diabetului (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze si mod de administrare
Doze
Administrarea in monoterapie si in combinatie cu alte antidiabetice orale
Doza initiala recomandata de Glucophage XR 500 mg este de un comprimat pe zi, administrat in timpul meselor sau la sfarsitul acestora.
Dupa 10-15 zile, aceasta doza trebuie ajustata in functie de valoarea glicemiei. O crestere treptata a dozei poate imbunatati tolerabilitatea gastro-intestinala. Doza maxima zilnica recomandata este de 4 comprimate/zi.
Cresterea dozelor trebuie sa se realizeze cu 500 mg la 10-15 zile, pana la maxim 2000 mg o data pe zi in timpul cinei.
Daca nu se realizeaza controlul glicemiei cu Glucophage XR administrat in doza de 2000 mg pe zi, trebuie sa se ia in considerare administrarea de comprimate Glucophage XR cu eliberare imediata. La pacientii aflati deja sub tratament cu metformina comprimate, se recomanda ca doza initiala de Glucophage XR sa fie echivalenta cu doza zilnica de metformina sub forma de comprimate cu eliberare imediata. Pentru pacientii aflati sub tratament cu comprimate de metformina cu eliberare imediata in doze peste 2000 mg/zi, trecerea la Glucophage XR nu este recomandata.
Daca se intentioneaza inlocuirea altui medicament antidiabetic, se va intrerupe administrarea acestuia si se va incepe administrarea de metformina in dozele mentionate mai sus.
Asocierea cu insulina
Asocierea metforminei cu insulina se poate utiliza pentru obtinerea unui control mai bun al glicemiei.
Doza uzuala initiala recomandata de Glucophage XR 500 mg este de un comprimat o data pe zi, cu masa de seara, in timp ce doza de insulina este ajustata in functie de valorile glicemiei.
Pentru pacientii la care se administreaza deja metformin concomitent cu insulina, doza de Glucophage
XR 500 mg trebuie sa fie echivalenta cu doza de metformin cu eliberare imediata pana la maximum 1500 mg respectiv pana la 2000 mg administrata la cina, in timp ce doza de insulina va fi ajustata in functie de glicemia a jeun.
Varstnici
Datorita posibilitatii ca la varstnici functia renala sa fie afectata, doza de metformina va fi ajustata in functie de valorile investigatiilor functiei renale. Este necesara o evaluare periodica a functiei renale (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
In absenta datelor clinice disponibile, Glucophage XR nu trebuie utilizat la copii.
Mod de administrare:
Comprimatul nu trebuie sfaramat in gura sau supt. Se va inghiti cu un pahar cu apa.
4.3 Contraindicatii
-
Hipersensibilitate la clorhidrat de metformina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
-
Cetoacidoza diabetica, precoma diabetica;
-
Insuficienta sau disfunctie renala (clearance-ul creatininei <60 ml/min);
-
Afectiuni acute cu posibila alterare a functiei renale, cum sunt: -deshidratare, -infectii severe, -soc.
-
Afectiuni acute sau cronice ce pot determina hipoxie tisulara, cum ar fi: -insuficienta cardiaca sau respiratorie, -infarct miocardic recent, -soc; Insuficienta hepatica, intoxicatie alcoolica acuta, alcoolism.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Acidoza lactica
Acidoza lactica este o complicatie metabolica rara, dar serioasa (cu o mortalitate ridicata in lipsa unui tratament rapid instituit), ce poate aparea ca urmare a acumularii de metformina.
Cele mai frecvente cazuri la bolnavii tratati cu metformina, au aparut la pacientii cu insuficienta renala severa.
Incidenta acidozei lactice poate si trebuie sa fie scazuta prin evaluarea si a altor factori de risc asociati cum sunt: diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, dieta restrictiva prelungita, deshidratare (diaree severa sau varsaturi), abuzul de alcool etilic, insuficienta hepatica si orice afectiune asociata cu hipoxie (cum ar fi insuficienta cardiaca acuta, infarct miocardic acut).
Diagnostic
Riscul de acidoza lactica trebuie luat in considerare in cazul aparitiei unor simptome nespecifice precum crampe musculare insotite de tulburari digestive, durere abdominala si astenie severa. Acidoza lactica este caracterizata de dispnee de tip acidotic, dureri abdominale si hipotermie, urmate de coma. Datele de laborator arata o scadere a pH-ului sanguin, cresterea acidului lactic plasmatic peste 5 mmol/l si o crestere a deficitului anionic si a raportului lactat/piruvat.
Daca se suspecteaza prezenta acidozei lactice, se va opri tratamentul cu metformina, iar pacientul va fi internat imediat (vezi punctul 4.9).
Medicii trebuie sa alerteze pacientii asupra riscului si simptomelor acidozei lactice.
Functia renala
Deoarece metformina se excreta prin rinichi, se va masura clearance-ul creatininei (acesta poate fi determinat din valorile creatininei serice prin utilizarea formulei Cockcroft-Gault) atat la inceperea tratamentului, cat si periodic in cursul tratamentului, dupa urmatoarea schema recomandata: ‐ cel putin o data pe an la pacientii cu functie renala normala; ‐ cel putin de doua - patru ori pe an la pacientii cu clearance-ul creatininei la limita inferioara a normalului si la varstnici.
Alterarea functiei renale la pacientii in varsta este frecventa si asimptomatica.
O atentie speciala trebuie acordata situatiilor in care functia renala poate fi afectata, de exemplu in caz de deshidratare sau la initierea tratamentului cu medicamente antihipertensive, diuretice si la inceperea unei terapii cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
In aceste situatii, este, de asemenea, recomandat sa fie verificata functia renala inaintea initierii tratamentului cu metformina.
Administrarea de substante de contrast iodate:
Administrarea intravasculara de substante iodate de contrast pentru investigatii radiodiagnostice poate conduce la insuficienta renala. Aceasta poate determina acumulare de metformina si poate predispune la cresterea riscului de acidoza lactica. De aceea, tratamentul cu metformina trebuie intrerupt cu 48 ore inaintea examinarii la pacientii cu clearance -ul creatininei sau RFG ˂45 ml/min carora li se administreaza intravenous si la cei cu clearance -ul creatininei sau RFG ˂60 ml/min carora li se administreaza intra-arterial. Metformina se va administra din nou, nu mai devreme de 48 ore dupa aceea si numai dupa ce functia renala a fost re-evaluata si nu este deteriorata mai mult (vezi pct. 4.5).
Interventiile chirurgicale
Administrarea de metformina trebuie oprita cu 48 ore inaintea interventiilor chirurgicale elective efectuate sub anestezie generala, rahianestezie sau anestezie peridurala. Tratamentul nu trebuie reluat mai devreme de 48 ore dupa aceste interventii sau dupa reluarea nutritiei orale si numai dupa ce functia renala s-a restabilit.
Alte precautii
Toti pacientii trebuie sa-si respecte regimul alimentar, cu distribuirea esalonata a carbohidratilor pe toata perioada zilei. Pacientii supraponderali trebuie sa-si continue regimul alimentar hipocaloric. Testele uzuale de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic. Metformina nu determina singura hipoglicemie, este necesara totusi precautie in cazurile in care se asociaza cu insulina sau alte antidiabetice orale (de exemplu derivati de sulfoniluree sau meglitinide).
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Utilizare concomitenta nerecomandata:
Alcool:
Intoxicatia acuta cu alcool etilic se asociaza cu un risc crescut de acidoza lactica mai ales in caz de: -post alimentar sau malnutritie, -insuficienta hepatica.
Se recomanda evitarea consumului de alcool sau administrarea de medicamente ce contin alcool.
Substante de contrast iodate:
Administrarea intravasculara de substante de contrast pe baza de iod poate determina insuficienta renala, ceea ce poate duce la o acumulare a metforminei si cresterea riscului de acidoza lactica. Administrarea de metformina trebuie oprita inainte de efectuarea examenului radiologic, iar reluarea tratamentului se va face dupa 48 ore, dar numai dupa ce functia renala a fost reevaluata si s-a dovedit a fi neafectata (vezi pct. 4.4).
Asocieri ce necesita precautii:
Medicamente cu activitate hiperglicemianta intrinseca (de exemplu glucocorticoizi (administrati sistemic sau local), si simpatomimetice). Poate fi necesara o monitorizare mai frecventa a glicemiei, in special la inceputul tratamentului. Daca este cazul, se va ajusta doza de metformina in timpul tratamentului cu medicamentul respectiv si dupa intreruperea lui.
Diuretice, in special diuretice de ansa:
Acestea pot creste riscul de acidoza lactica prin reducerea functiei renale.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alaptarea
Sarcina
Diabetul necontrolat in timpul sarcinii (gestational sau permanent) se asociaza cu un risc crescut de anomalii congenitale si mortalitate perinatala.
Date limitate referitoare la utilizarea metforminei la gravide nu indica un risc crescut de anomalii congenitale.
Studiile la animal nu au aratat efecte nocive legate de sarcina, dezvoltarea embrionara si fetala, nastere si dezvoltare postnatala (vezi si pct. 5.3).
Daca pacienta intentioneaza sa ramana gravida si pe parcursul sarcinii, se recomanda ca diabetul zaharat sa nu fie tratat cu metformina, ci sa se foloseasca insulina, pentru a mentine valoarea glicemiei la valori cat mai apropiate de normal, in vederea reducerii riscului de aparitie al malformatiilor la fat.
Alaptare
Metformina se excreta in laptele matern. Nu se observa reactii adverse la nou-nascutii/copii alaptati.
Totusi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu metformina.
Decizia intreruperii alaptarii sau a tratamentului cu metformina trebuie sa aiba in vedere beneficiul alaptarii si potentialul risc de aparitie a reactiilor adverse la copil.
Fertilitate
Nu s-a observat afectarea fertilitatii la sobolani masculi sau femele, in cazul administrarii de metformina in doze de pana la 600 mg/kg/zi, care reprezinta de aproximativ trei ori doza maxima recomandata la om pe baza compararii ariilor de suprafata corporala.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Metformina utilizata in monoterapie nu determina hipoglicemie si, de aceea, nu are efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacientii trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a hipoglicemiei in cazul asocierii metforminei cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulina sau meglitinide).
4.8 Reactii adverse
La initierea tratamentului, cele mai frecvente reactii adverse sunt greata, varsaturi, diaree, durere abdominala si pierderea apetitului, care dispar spontan in majoritatea cazurilor.
Urmatoarele reactii adverse pot sa apara in timpul tratamentului cu metformina.
Frecventele de aparitie sunt definite dupa cum urmeaza:
-
foarte frecvente: ≥1/10;
-
frecvente: ≥1/100 - <1/10;
-
mai putin frecvente: ≥ 1/1000 - <1/100;
-
rare: ≥1/10000 - <1/1000;
-
foarte rare: < 1/10000 .
Tulburari metabolice si de nutritie:
Foarte rare
Acidoza lactica (vezi pct. 4.4.) - Scaderea absorbtiei intestinale de vitamina B12 insotita de scaderea concentratiei plasmatice de
vitamina B12, in cazul utilizarii metforminei pe o perioada indelungata. Acest fapt trebuie luat in considerare daca pacientul prezinta anemie megaloblastica.
Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente
Tulburari gastro-intestinale:
Foarte frecvente
-
Tulburari gastro-intestinale cum ar fi greata, varsaturile, diareea, durerile abdominale si scaderea apetitului. Aceste reactii adverse apar cel mai adesea la inceputul tratamentului si in majoritatea cazurilor se rezolva spontan.
Tulburari hepatobiliare:
Foarte rare
-
Cazuri izolate de valori anormale ale testelor functiei hepatice si de hepatita remise la intreruperea terapiei cu metformina.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Foarte rare
-
Reactii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Hipoglicemia nu a fost observata la doze de metformina de pana la 85 g, dar in asemenea situatii s-au raportat cazuri de acidoza lactica.
Administrarea de doze mari de metformina sau coexistenta unor factori de risc, poate duce la acidoza lactica. Aceasta constituie o urgenta medicala si trebuie tratata in spital.
Cea mai eficienta metoda de eliminare a lactatului si a metforminei este hemodializa.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10B A02.
Metformina este o biguanida cu efecte antihiperglicemiante care scade concentratia bazala si postprandiala a glucozei.
Nu stimuleaza secretia de insulina si de aceea nu determina hipoglicemie.
Mecanism de actiune
Metformina actioneaza prin 3 mecanisme:
scaderea sintezei de glucoza hepatica prin inhibarea gluconeogenezei si glicogenolizei; ‐ la nivel muscular, prin cresterea sensibilitatii la insulina, imbunatateste captarea si utilizarea glucozei; ‐ intarzie absorbtia intestinala a glucozei.
Efecte farmacodinamice
Metformina stimuleaza sinteza intracelulara de glicogen prin actiune asupra glicogen-sintetazei. Metformina creste capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT). In studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociata fie cu stabilizarea greutatii corporale, fie cu o scadere modesta in greutate.
La specia umana, independent de actiunea sa asupra nivelului glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung dupa administrarea de doze terapeutice; metformina reduce colesterolul total, LDL colesterolul si trigliceridele plasmatice.
Eficacitate clinica
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului glicemiei la pacientii cu diabet zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor la pacientii supraponderali tratati cu metformina ca medicament de prima intentie dupa esuarea controlului glicemiei doar prin regim alimentar, a aratat urmatoarele: ‐ o reducere semnificativa a riscului absolut de aparitie a complicatiilor legate de diabet in grupul tratat cu metformina (29,8 cazuri/1000 pacienti/ani), fata de respectarea regimului alimentar (43,3 cazuri/1000 pacienti/ani), p=0,0023 si fata de tratamentul combinat insulina-sulfoniluree (40,1 cazuri 1000 pacienti/ani), p=0,0034; ‐ o reducere semnificativa a riscului absolut de mortalitate legata de diabet dupa cum urmeaza: metformina 7,5 cazuri/1000 pacienti/ani iar respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,017; ‐ o reducere semnificativa a riscului absolut de mortalitate generala: metformina 13,5 cazuri/00 pacienti/ani, fata de respectarea regimului alimentar 20,6 cazuri/1000 pacienti/ani, (p=0,011) si fata de tratamentul combinat insulina-sulfoniluree 18,9 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,021; ‐ o reducere semnificativa a riscului absolut de infarct miocardic: metformina 11 cazuri/1000 pacienti/ani, respectarea regimului alimentar 18 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,01.
Pentru cazurile utilizarii metforminei ca a doua linie de terapie in combinatie cu derivatii de sulfoniluree nu s-a stabilit beneficiul clinic.
In diabetul de tip 1, s-a folosit combinatia metformina-insulina la unii pacienti, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea orala a comprimatului cu eliberare prelungita care contine clorhidrat de metformina, absorbtia acestuia este semnificativ intarziata fata de comprimatul cu eliberare imediata: concentratia plasmatica maxima (Cmax) este atinsa in aproximativ 7 ore (tmax) (Cmax pentru comprimatul cu eliberare imediata este atinsa in aproximativ 2,5 ore). La starea de echilibru, la fel ca in cazul eliberarii imediate, Cmax si ASC nu cresc proportional cu doza administrata. ASC dupa o singura administrare orala de 2000 mg de metformina din comprimate cu eliberare prelungita este similara cu cea observata dupa o doza unica de metformina din comprimate cu eliberare imediata. Variabilitatea intre subiecti in privinta Cmax si ASC in cazul metforminei din comprimate cu eliberare prelungita este comparabila cu cea a metforminei din comprimate cu eliberare imediata. Cand comprimatul cu eliberare prelungita este administrat a jeun, ASC scade cu 30% (atat Cmax, cat si Tmax nu sunt afectate). Absorbtia metforminei din comprimatele cu eliberare prelungita nu este afectata de compozitia mesei. Nu s-a observat acumulare dupa administrarea repetata de pana la 2000 mg de metformina din comprimate cu eliberare prelungita.
Distributie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabila.
O parte se distribuie in eritrocite, ce reprezinta cel mai probabil un compartiment secundar de distributie.
Concentratia maxima sanguina este mai scazuta decat cea plasmatica, dar apare aproximativ in acelasi timp.
Volumul mediu de distributie (Vd) este cuprins intre 63-276 L.
Metabolizare
Metformina se excreta ca atare in urina. La specia umana nu s-au identificat metaboliti.
Eliminare
Clearance-ul renal al metforminei este de peste 400 ml/min, ceea ce arata ca este eliminata prin filtrare glomerulara si secretie tubulara.
Dupa o administrare orala, timpul terminal de injumatatire aparenta prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.
Cand functia renala este afectata, clearance-ul renal este diminuat in aceeasi proportie cu cel al creatininei si astfel timpul de injumatatire prin eliminare este prelungit, determinand cresterea nivelului de metformina in plasma.
5.3 Date preclinice de siguranta
Datele preclinice bazate pe studii conventionale nu au demonstrat un pericol deosebit pentru specia umana in ceea ce priveste siguranta farmacologica, toxicitatea dozei repetate, genotoxicitate, potential carcinogen sau toxicitate asupra reproducerii.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Carmeloza sodica
Hipromeloza
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere Al/PVC-PVDC a cate 10 comprimate cu eliberare prelungita.
Cutie cu 2 blistere Al/PVC-PVDC a cate 15 comprimate cu eliberare prelungita .
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
MERCK SANTE S.A.S. 37 Rue Saint-Romain, 69008 Lyon, Franta
8. NUMARUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
7236/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZARI SAU A REINNOIRII AUTORIZATIEI
Data ultimei reinnoiri a autorizatiei: Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2021
