Sindromul Verner-Morrison

Sindromul Verner-Morrison, cunoscut si sub numele de sindromul WDHA – de la simptomele principale asociate, diaree apoasa (Watery Diarrhea), hipokaliemie (Hypokalemia), aclorhidrie (Achlorhydria) – este o afectiune endocrina rara, severa, caracterizata prin secretia excesiva de peptid intestinal vasoactiv (VIP) de catre tumori neuroendocrine, numite VIP-oame. Desi foarte rar se intalneste in practica clinica, pacientul cu sindrom Verner-Morrison necesita un tratament multilateral si multidisciplinar, deoarece sindromul are implicatii metabolice severe, in special in dezechilibrele electrolitice majore, care apar rapid si pot pune in pericol viata pacientului.

Ce este sindromul Verner-Morrison si cum apare?

Prin sindrom Verner-Morrison se intelege un tablou clinic specific rezultat din hipersecretia de peptid intestinal vasoactiv (VIP) de catre tumori neuroendocrine, denumite VIP-oame. Aceasta secretie excesiva determina diaree apoasa severa, pierderi masive de potasiu (hipokaliemie) si, de asemenea, duce la inhibitia secretiei gastrice de acid clorhidric (aclorhidrie). Fara tratament prompt si individualizat, pacientul cu sindrom Verner-Morrison prezinta riscuri foarte mari de a dezvolta complicatii care ii pot pune in pericol viata.

Primul caz de sindrom Verner-Morrison a fost descris in anul 1958 de catre Verner si Morrison, doi cercetatori americani care au observat asocierea caracteristica intre diareea apoasa, starea de hipokaliemie si inhibitia secretiei gastrice de acid clorhidric (HCl) la pacientii diagnosticati cu tumori pancreatice secretoare de VIP. Descoperirea lor a deschis noi perspective mai ales in ceea ce priveste intelegerea rolului hormonului peptidici in fiziopatologia digestiva si a  introdus conceptul de sindroame paraneoplazice endocrine asociate tumorilor neuroendocrine.

Sindrom Verner-Morrison – cauze si factori de risc

Principala cauza care duce la sindrom Verner-Morrison este secretia autonoma de VIP (peptidul intestinal vasoactiv) de catre tumorile neuroendocrine, numite VIP-oame. Tumorile acestea au o incidenta foarte mica, de aproximativ 1 caz la 10 milioane de locuitori in fiecare an. In jur de 90% dintre VIP-oame se localizeaza la nivelul pancreasului, alte localizari (ganglioni simpatici, glande surparenale, mediastin) fiind mult mai rare. De obicei, VIP-oamele care duc la sindrom Verner-Morrison sunt:

• sporadice, dar pot aparea si in cadrul sindromului neoplaziei endocrine multiple de tip 1;
• benigne in aproximativ 40-50% din cazuri, insa restul pot prezenta caracter malign (cu risc de metastaze hepatice sau ganglionare);
• notabil este faptul ca peste 50% dintre VIP-oame manifesta caracter metastatic in momentul diagnosticarii;
• VIP-oamele sunt frecvente diagnosticate la adulti cu varsta cuprinsa intre 30 si 50 de ani, iar in peste 95% din cazuri sunt intrapancreatice;
• o mica parte din tumorile care secreta VIP au fost raportate ca fiind cancer pulmonar, cancer colorectal, feocromocitom, neurofibrom si ganglioneuroblastom;
• in cazul populatiei pediatrice, VIP-oamele sunt de obicei diagnosticate la copiii cu varsta cuprinsa intre 2 si 4 ani (majoritatea acestor tumori la populatia pediatrica sunt fie ganglioneuroame, fie ganglioneuroblastoame sau se dezvolta din medulosuprarenala).

De asemenea, se observa o usoara predominanta a diagnosticului de sindrom Verner-Morrison in randul populatiei de sex masculin, dar cauzele nu sunt cunoscute.

Sindrom Verner-Morrison – simptome si manifestari

Pacientul cu sindrom Verner-Morrison prezinta drept manifestare clinica principala o diaree cu caracter secretor, severa, cronica, apoasa, care dureaza peste 48 de ore. Diareea poate atinge un volum de peste 3 litri pe zi. Diareea nu se amelioreaza la repaus alimentar, caracteristica aceasta ajutand la diferentierea sindromului de alte posibile cauze ale diareei apoase. Pe langa diareea apoasa severa pe care pacientul cu sindrom Verner-Morrison o prezinta, alte simptome includ:

• hipokaliemia severa, cu slabiciune musculara, crampe, parestezii, aritmii cardiace potential fatale;
• acidoza metabolica hipercloremica, cauzata de pierderile intestinale de bicarbonat;
• deshidratare severa, cu hipotensiune ortostatica sau chiar soc hipovolemie;
• aclorhidrie, prin inhibarea secretiei gastrice sub actiunea peptidului intestinal vasoactiv.

In unele cazuri, pacientii cu sindrom Verner-Morrison prezinta un acces de inrosire a pielii care seamana cu cel din sindromul carcinoid, hiperhidroza, pierdere ponderala severa, letargie. Desi simptomele tind sa se instaleze insidios, netratate vor evolua rapid spre dezechilibre metabolice si electrolitice care pot pune in pericol viata pacientului cu sindrom Verner-Morrison.

Sindrom Verner-Morrison – protocol de diagnostic

Diagnosticul de sindrom Verner-Morrison presupune corelarea rezultatelor testelor de laborator cu investigatiile imagistice necesare pentru identificarea VIP-omului asociat. Testele uzuale de laborator includ:

• determinarea concentratiei serice de peptid intestinal vasoactiv, valoarea avand caracter de diagnostic atunci cand depaseste 200 pg/mL (valoare normala <75 pg/mL);
• ionograma serica (hipokaliemie, hiponatremie);
• gazometrie arteriala (evidentierea acidozei metabolice).

Investigatiile imagistice necesare pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Verner-Morrison sunt:

• tomografia computerizata abdominala cu substanta de contrast, pentru detectarea maselor pancreatice sau eventualelor metastaze;
• RMN-ul abdominal, eficient in caracterizarea tumorilor mici;
• PET-CT cu Ga-68 DOTATATE sau octreoscan, pentru evaluarea receptorilor somatostatinei si stadializare (in contextul identificarii VIP-omului).

Ca si alte tipuri de tumori neuroendocrine, VIP-oamele necesita stadializare inainte de initierea tratamentului. Stadializarea se face conform criteriilor American Joint Committee on Cancer si European Neuroendocrine Tumor Society, dupa cum urmeaza:

Tumora primara

• T1: tumora ≤2 cm, limitata la pancreas;
• T2: tumora >2 cm, dar ≤4 cm, limitata la pancreas;
• T3: tumora >4 cm sau care invadeaza structurile adiacente (excluzand vasele mari);
• T4: tumora invadeaza organele adiacente sau vasele mari.

Ganglioni limfatici regionali

• N0: fara implicarea ganglionilor limfatici regionali;
• N1: metastaze prezente in ganglionii limfatici regionali.

Metastaze la distanta

• M0: fara metastaze la distanta;
• M1: metastaze la distanta (de obicei hepatice, dar pot include si oasele sau plamanii).

In functie de aceste rezultate, stadiile sunt:

• stadiul I: T1, N0, M0;
• stadiul II: T2 sau T3, N0, M0;
• stadiul III: orice T, N1, M0;
• stadiul IV: orice T, orice N, M1.

In cazurile selectate de sindrom Verner-Morrison, endoscopia digestiva superioara si ecografia endoscopica sunt eficiente in localizarea formatiunilor pancreatice de dimensiuni reduse.

Sindrom Verner-Morrison – alternative de tratament

In prima instanta, tratamentul sindromului Verner-Morrison are obiectivul de a stabiliza rapid pierderile electrolitice si dezechilibrele mmetabolice. Ulterior, se are in vedere si tratamentul tumorii secretante de peptid intestinal vasoactiv. Managementul imediat presupune:

• corectarea hipokaliemiei si acidozei metabolice prin transfuzii intravenoase cu electroliti;
• rehidratarea cu fluide izotonice;
• inhibarea secretiei de VIP prin administrarea analogilor de somatostatina (lanreotidul sau ocreotidul), care reduc semnificativ volumul diareii si mentin homeostazia electrolitica.

Tratamentul VIP-oamelor implica rezectia chirurgicala completa (daca localizarea o permite). In cazul VIP-omului fara metastazare, rezectia chirurgicala poate fi curativa. In caz de boala metastatica sau inoperabila, pot fi avute in vedere terapiile sistemice precum chimioterapia (streptozotocina plus 5-fluorouracil) sau terapiile tintite (everolimus, sunitinib).

Radioterapia cu radionuclizi marcati cu peptide (PRRT) este o optiune pentru acei pacienti cu sindrom Verner-Morrison si VIP-oame care exprima, pe suprafata lor, receptori de somatostatina. In cazul pacientilor cu boala metastatica, managementul simptomatic pe termen lung este deseori necesar.

Sindrom Verner-Morrison – prognostic, complicatii si riscuri asociate

Speranta medie de viata a pacientului cu sindrom Verner-Morrison si VIP-om este de 9 ani. Cu toate acestea, rata de supravietuire depinde in principal de gradul tumorii, stadiul acesteia si de rezecabilitatea chirurgicala. Conform ghidurilor actuale, monitorizarea postrezectie presupune anamneza si examenul fizic al pacientului, CT multifazic, RMN si identificarea nivelului seric de VIP in primele 3-12 luni din momentul rezectiei chirurgicale. Dupa un an de la rezectie, este recomandat ca pacientul cu sindrom Verner-Morrison sa continue cu screeningul la fiecare 6-12 luni, pentry tot restul vietii.

Complicatiile VIP-omului sunt asociate secretiei de peptid intestinal vasoactiv din tumora, care poate duce la deshidratare severa, hipokaliemie, acidoza metabolica, disfunctie renala, stari de malnutritie. Boala metastatica poate duce la disfunctii organice multiple, in asociere cu un risc crescut de evenimente tromboembolice. Din nefericire, foarte multi pacienti – peste 50% dintre cei – cu sindrom Verner-Morrison se prezinta la medic cand boala este deja in stadiu avansat (stadiul IV, cu metastazare). In acest punct, prognosticul asociat este unul mult mai nefavorabil, cu o speranta de viata de 1-2 ani din momentul diagnosticarii, in functie de raspunsul la tratament.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507698/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28730220/

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/wasj.2019.22

https://radiopaedia.org/articles/vipoma