Acondroplazia – ghid complet despre cauze, simptome si tratamente

Acondroplazia este cea mai frecventa forma de displazie osoasa determinata genetic, principala cauza a nanismului disproportionat. Exista mai multe tipuri de nanism disproportionat, iar acesta este cel mai des intalnit in practica pediatrica. Afectiunea determina tulburari ale cresterii osoase, cu impact asupra dezvoltarii scheletice generale si functionalitatii articulare.

Cauza care duce la acondroplazie este cunoscuta: mutatii la nivelul genei FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3), care afecteaza procesele normale de crestere a oaselor lungi in perioada dezvoltarii fetale. Tocmai din acest motiv, nou-nascutii cu acondroplazie au o statura tipica afectiunii.

Diagnosticul de acondroplazie are o incidenta de 1:15.000-1:40.000 de nou-nascuti, afectiunea transmitandu-se in mod autosomal dominant (gena mutanta este mostenita de la un parinte). Pe de alta parte, majoritatea cazurilor (aproximativ 80%) apar sporadic, ca urmare a mutatiilor de novo, de la sine.

Desi acondroplazia nu afecteaza dezvoltarea intelectuala, pacientii cu aceasta afectiune tind sa prezinte multiple provocari medicale – de la complicatii ortopedice la tulburari respiratorii si cardiovasculare. In ultimele decenii, abordarile terapeutice s-au diversificat si in acest moment includ atat ameliorarea simptomelor, cat si terapii care sustin cresterea osoasa.

Ce este acondroplazia si cum apare?

Acondroplazia este o tulburare a cresterii osoase caracterizata prin inhibitia endocondrozei, un mecanism care asigura cresterea oaselor lungi. Aceasta disfunctie rezulta din mutatia unei gene numite FGFR3, situata pe cromozomul 4p16.3, care determina activarea unui receptor tirozin-kinazic pentru factorii de crestere a fibroblastelor. Aceasta activare anormala inhiba si procesul de proliferare a condrocitelor din placile epifizare de cresterea, ceea ce implicit duce la scaderea capacitatii osului de a creste in plan longitudinal (in lungime) in perioada intrauterina. Asadar, se ajunge la nanism disproportionat cu extremitati scurte, insa trunchi de dimensiuni normale.

Acondroplazie – cauze si factori de risc

Singura cauza cunoscuta a acondroplaziei este mutatia genei FGFR3. Aceasta se transmite intr-un mod autosomal dominant, ceea ce inseamna ca un parinte cu acondroplazie prezinta un risc de 50% de a transmite boala descendentilor sai. Cu toate acestea, in 80% din cazuri se observa ca niciun parinte nu este afectat, asadar mutatia apare de la sine in timpul gametogenezei (prin care se formeaza spermatozoizii si ovulele) si este transmisa fatului. Un factor de risc cunoscut il reprezinta varsta inaintata a tatalui (peste 35 de ani), speculandu-se faptul ca mutatia FGFR3 de novo tinde sa aiba loc in timpul spermatogenezei (procesul de formare a spermatozoizilor).

Acondroplazie – simptome si manifestari

Nou-nascutii cu acondroplazie au un fenotip (fizic) caracteristic. Unele simptome sunt prezente inca de la nastere, pe cand altele tind sa apara progresiv, odata cu inaintarea in varsta:

• statura mica disproportionata, cu membre superioare si inferioare scurte, insa trunchi relativ de dimensiuni normale;
• macrocefalie cu frunte proeminenta si hipoplazie a treimii medii faciale;
• punte nazala deprimata, aplatizata;
• maini scurte si late, cu degetul inelar si cel mijlociu indepartate unul de celalalt (pozitie „in trident” a degetelor);
• cifoza toracolombara (in principal in copilarie) si hiperlordoza lombara progresiva, care se evidentiaza odata ce copilul incepe sa mearga;
• genu varum;
• limitarea extensiei cotului;
• brahidactilie (degete scurte).

Ca urmare a hipotoniei musculare si hiperlaxitatii ligamentare, nou-nascutul prezinta dificultati in dezvoltarea mersului si achizitia abilitatilor motorii aferente varstei. De obicei, un copil care are acondroplazie reuseste sa mearga in doua picioare in jurul varstei de 18-24 de luni, pe cand majoritatea copiilor reusesc sa stea in doua picioare in jurul varstei de 12-14 luni.

Diagnosticul de acondroplazie

Diagnosticul de acondroplazie poate fi confirmat prin testarea genetica pentru a se identifica in mod direct mutatiile FGFR3. Testarea genetica FGFR3 este indicata mai ales la nou-nascuti cu prezentare atipica a bolii sau pentru a o diferentia de alte tulburari similare. Diagnosticul poate fi pus si din perioada prenatala, in timpul unei ecografii de rutina (in al doilea trimestru sau in al treilea), pe baza masuratorilor disproportionate ale membrelor. Diagnosticul prenatal care nu are caracteristici invazive se poate pune folosind ADN-ul fetal din serul mamei, cu sensibilitate si specificitate ridicate. De asemenea, este disponibil si diagnosticul genetic preimplantare.

La cuplurile care apeleaza la fertilizare in vitro si implantare de embrioni, s-a observat ca exista un risc mult mai mare ca nou-nascutul sa aiba acondroplazie, probabil din cauza faptului ca, in astfel de cazuri, in general tatal are o varsta mai inaintata. Rata de depistare prenatala a acestei afectiuni a crescut semnificativ: era de 36% in perioada 1991-1995, iar in perioada 2011-2015 a crescut la 71%. Examinarea clinica evidentiaza fenotipul tipic al copilului cu acondroplazie. Investigatiile imagistice, cum ar fi RMN-ul, se folosesc pentru evaluarea eventualei compresii medulare sau hidrocefaliei, iar radiografia evidentiaza ingustarea placilor epifizare de crestere.

Acondroplazie – prognostic si speranta de viata

Nou-nascutii diagnosticati cu acondroplazie au un risc crescut de mortalitate in copilarie. Studii multiple au demonstrat ca anomaliile osoase asociate – cum ar fi stenoza spinala si stenoza asa-zisului foramen magnum (gaura occipitala) – cresc riscul de morbiditate si mortalitate. Durata medie de viata a pacientilor cu acondroplazie a fost estimata la 61 de ani, ceea ce inseamna ca este cu aproximativ 10 ani mai redusa decat in randul populatiei generale. De asemenea, poate fi observat faptul ca pacientul cu acondroplazie are o calitate a vietii mai redusa, din cauza unui risc crescut de complicatii ortopedice, neurologice, respiratorii si cardiovasculare.

Alternative de tratament pentru acondroplazie

Nu exista tratament curativ pentru acondroplazie, intrucat este vorba despre o mutatie genetica. Pe de alta parte, exista alternative terapeutice care au in vedere corectarea deformarilor osoase (daca este posibila) si imbunatatirea generala a calitatii vietii pacientilor.

Tratament ortopedic

Tratamentul ortopedic este extrem de invaziv si presupune corectarea deformarilor scheletice, in mod obisnuit prin interventii chirurgicale specifice. Este posibila si alungirea membrelor, cu toate ca o astfel de interventie este extrem de dificila si nu este recomandata copiilor. Interventia se realizeaza prin osteotomie si aplicarea de fixatoare externe, insa recuperarea nu este doar de lunga durata, ci si foarte dificila si solicitanta. Tratamentul ortopedic pentru acondroplazie are in vedere si deformarile osoase precum cifoza toracolombara, hiperlordoza lombara, deformari ale genunchilor.

Managementul simptomatic

La pacientii cu acondroplazie, managementul simptomatic presupune kinetoterapie pentru a se asigura imbunatatirea mobilitatii, monitorizarea apneei obstructive (risc asociat) si utilizarea la necesitate a ventilatiei non-invazive. De asemenea, deoarece exista risc de osteoartrita precoce, este necesara monitorizarea acesteia.

Terapie medicamentoasa

In momentul de fata, exista studii clinice in derulare pentru acondroplazie. Vosoritide, care este un analog al peptidului natriuretic de tip C (CNP), este un puternic stimulator al procesului de osificare endocondrolata. Relativ recent, acesta a depasit faza a III-a (in care se confirma doza optima la care medicamentul este eficient, cu efecte secundare minime) a studiului clinic. Pare sa aiba rezultate promitatoare: tratamentul cu administrare subcutanata o data pe zi s-a dovedit a fi eficient in asigurarea unei cresteri sustinute a nou-nascutilor cu acondroplazie (aproximativ 1,6 centimetri pe an). Hormonul de crestere, utilizat in unele cazuri, are eficacitate limitata.

Monitorizarea si tratamentul eventualelor complicatii

In cazuri severe, daca exista si stenoza spinala, se intervine pe cale chirurgicala pentru a asigura decompresia maduvei spinarii. De asemenea, in prima instanta se poate opta pentru alternative mai putin invazive, cum ar fi pierderea in greutate, kinetoterapia, injectii cu corticosteroizi. Se recomanda interventia chirurgicala numai atunci cand exista simptome de tipul claudicatiei cu severitate ridicata, retentiei urinare sau cand apar simptome neurologice. In caz de hidrocefalie si acondroplazie, este necesara interventia precoce pentru a se preveni complicatiile asociate.

Acondroplazie – complicatii si riscuri asociate

Copiii cu acondroplazie prezinta un risc relativ mare de a dezvolta complicatii asociate. Dintre acestea, cele mai comune sunt:

• infectiile respiratorii recurente, cauzate de hipoplazia faciala si obstructia cailor aeriene, cu risc crescut si de probleme otolaringologice (otita medie recurenta, pierderea si diminuarea auzului, apnee obstructiva in somn);
• copiii cu acondroplazie tind sa dezvolte obezitate in timpul copilariei si, din acest motiv, se ridica si riscul problemelor cardiovasculare asociate;
• stenoza spinala progresiva, comuna in randul pacientilor cu acondroplazie, poate duce chiar la paraplegie;
• compresia trunchiului cerebral este cea mai severa complicatie in randul copiilor care sunt diagnosticati cu acondroplazie, putand duce la deces prematur in copilarie.

Diagnosticul de acondroplazie este unul complex, care necesita management multidisciplinar. Pe de alta parte, cu ingrijire medicala adecvata si monitorizare periodica, pacientii afectati pot avea o viata activa si functionala.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559263/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1152/

https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-018-0972-6

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6958518/

https://radiopaedia.org/articles/achondroplasia