Mielodisplazie: cauze, factori de risc, simptome, diagnostic si tratament

Sindromul mielodisplazic (denumit si mielodisplazie sau neoplasm mielodisplazic) reprezinta un grup de boli clonale ale maduvei osoase hematogene caracterizate prin hematopoieza redusa si risc crescut de progresie spre leucemie acuta mieloida (LAM). Celulele stem hematopoietice nu se maturizeaza in celule sanguine care isi pot indeplini functia fiziologica. Incidenta maxima se observa in randul populatiei cu varsta de peste 65 de ani. Pacientul cu mielodisplazie prezinta o triada clinica caracteristica de citopenii – anemie, neutropenie, trombocitopenie, precum si o displazie morfologica tipica a celulelor hematopoietice, cu risc variabil de evolutie spre LAM.

Ce este mielodisplazia si cum apare?

Sindromul mielodisplazic, denumit si mielodisplazie, se dezvolta din cauza alterarii clonale la nivelul celulei stem hematopoietice. Aceasta anomalie conduce la sinteza nu doar anormala, ci si ineficienta, a celulelor sanguine. Procesul de hematopoieza (formarea celulelor sanguine) va deveni dezorganizat, iar celulele produse sunt adesea dismorfice si disfunctionale. Mecanismul bolii implica:

• acumularea mutatiilor somatice in genele implicate in diferentierea celulara si in coeziunea cromozomiala, reglarea epigenetica sau raspunsul la stresul oxidativ;
• dereglarea micromediului maduvei osoase care favorizeaza expansiunea clonelor celulare;
• anomalii cromozomiale recurente, cum ar fi deletia 5q, monosomia 7 sau trisomia 8.

In consecinta, pacientul cu mielodisplazie prezinta insuficienta medulara manifestata clinic sub forma citopeniilor periferice, in ciuda unei maduve osoase hematogene adesea hipercelulare.

Mielodisplazie – cauze si factori de risc

Cauzele care pot duce la mielodisplazie sunt foarte variabile, incluzand predispozitia genetica (cu mutatii asociate), expunerea la anumiti factori de mediu sau iatrogeni. Varsta inaintata este considerata a fi principalul factor de risc asociat (peste 65 de ani). Expunerea cronica la agentii chimici – benzenul si derivatii sai, solventii industriali –, chimioterapia si radioterapia (agentii alchilatori, cum ar fi ciclofosfamida, inhibitorii de topoizomeraza II, radioterapia generalizata sau locala) sunt alti factori de risc pentru mielodisplazie. Mielodisplazia secundara este relativ frecventa la supravietuitorii cancerului, de unde si asocierea cu diferite tratamente oncologice.

De asemenea, la mielodisplazie sunt predispuse si persoanele cu sindroame diagnosticate, cum ar fi anemia Fanconi, diskeratoza congenitala, sindromul Shwachman-Diamond. S-a mai putut observa ca bolile autoimune si inflamatorii cronice – lupusul eritematos sistemic, vasculita sau artrita reumatoida – cresc riscul de mielodisplazie. Acest lucru este valabil si in contextul unor infectii virale cu virusuri precum HIV, parvovirusul B19, virusul Epstein-Barr, care au potential de a declansa disfunctia hematopoietica asociata sindromului mielodisplazic. Este important de mentionat ca in majoritatea cazurilor nu se poate identifica, insa, o cauza precisa a afectiunii.

Mielodisplazie – simptome si manifestari

Pacientii cu mielodisplazie pot fi asimptomatici timp de ani de zile si, de obicei, citopeniile vor fi diagnosticate in urma hemoleucogramei de rutina. Principalele manifestari sunt asociate mai ales anemiei, dar pot aparea si semne specifice celorlalte citopenii:

• anemie: oboseala intensa, paloare, dispnee la efort, tahicardie, ameteli;
• neutropenie: infectii recurente sau severe, febra fara o cauza evidenta;
• trombocitopenie: tendinta crescuta de a sangera, echimoze spontane, petesii, epistaxis sau hemoragii gingivale, purpura;
• simptome nespecifice: pierdere in greutate, transpiratii nocturne, transpiratii nocturne.

De asemenea, persoana cu mielodisplazie se confrunta frecvent cu ulceratii bucale sau infectii fungice severe cu care, in mod obisnuit, o persoana sanatoasa nu s-ar confrunta. Splenomegalia sau hepatomegalia sunt mai rare in caz de mielodisplazie izolata si mai frecvente cand boala se asociaza cu alte sindroame. In cele mai multe dintre cazuri, suspiciunea de mielodisplazia este pusa pe seama rezultatelor hemoleucogramei realizate din cu totul alte considerente.

Diagnosticul de mielodisplazie

Diagnosticul de mielodisplazie se pune pe seama rezultatelor investigatiilor hematologice, care sunt completate de investigatii citogenetice si moleculare. Etapele de diagnostic includ:

• hemoleucograma completa: evidentiaza citopenii singulare sau multiple, macrocitoza si, de asemenea, reticulocite scazute;
• frotiul de sange periferic: evidentiaza anomalii morfologice (poikilocitoza, anizocitoza, dar si neutrofile hiposegmentate – anomalia Pelger-Huët – si trombocite gigantice);
• aspiratia si biopsia medulara: se recomanda evaluarea morfologica a displaziei in cel putin doua linii celulare, pentru o acuratete mai mare (maduvea pacientului cu mielodisplazie se observa ca, de cele mai multe ori, este hipercelulara, dar poate fi si hipocelulara);
• citogenetica conventionala (cariograma): identifica anomaliile cromozomiale specifice;
• testele moleculare: profilul mutatiilor (TP53, TET2, ASXL1, DNMT3A, RUNX 1), eficient atat in diagnosticarea bolii, cat si in stratificarea prognosticului si alegerea tratamentului.

Conform Organizatiei Mondiale a Sanatatii (2022), criteriile de diagnostic sunt:

• displazie in ≥10% din celulele unei linii mieloide;
• citopenie in sangele periferic;
• excluderea altor cauze de citopenie (deficit nutritional, infectii, toxicitate medicamentoasa).

Clasificarea IPSS-R (International Prognostic Scoring System – Revised) se foloseste pentru a stratifica riscul pacientului de la „foarte scazut” la „foarte crescut”, avand in vedere variabilele:

• numarul si severitatea citopeniilor;
• procentul blastilor medulari;
• anomaliile citogenetice (mutatiile) asociate.

Prin urmare, prognosticul pacientului cu mielodisplazie este rezervat nu doar in functie de care este momentul diagnosticului, ci si de caracteristicile specifice, individuale, ale afectiunii.

Tratament mielodisplazie

Tratamentul sindromului mielodisplazic se personalizeaza in functie de urmatoarele:

• gradul de risc (stabilit prin IPSS-R);
• starea generala a pacientului;
• prezenta comorbiditatilor;
• preferintele pacientului.

Optiunile de tratament in caz de mielodisplazie includ transfuziile de sange (de trombocite sau de eritrocite), administrarea de factori de crestere hematopoietici (EPO – eritropoietina – pentru anemie, G-CSF pentru neutropenie). Terapia modificatoare a bolii include:

• agenti hipometilatori (azacitidina, decitabina): pentru pacientii cu mielodisplazie cu risc fie intermediar, fie inalt;
• imunomodulatoare (lenalidomida): eficienta mai ales pentru pacientul cu mielodisplazie ce are la baza deletia 5q.

Chimioterapia intensiva este rezervata pacientilor cu mielodisplazie care a progresat deja spre leucemie acuta mieloblastica. Transplantul alogenic de celule stem hematopoetice este singura terapie curativa, indicata la pacientii sub 65-70 de ani cu risc intermediar-inalt sau inalt si care nu au si alte comorbiditati severe asociate. Terapia moleculara tintita, cu inhibitori ai mutatiilor IDH1/2 sau TP53 (implicate in mielodisplzie) este inca in studii clinice. Tratamentul infectiilor si preventia acestora raman esentiale la pacientii cu mielodisplazie, din cauza neutropeniei care insoteste boala, deoarece infectiile sunt o cauza importanta de mortalitate in randul pacientilor.

Mielodisplazie – prognostic si speranta de viata

Prognosticul pacientului cu mielodisplazie variaza considerabil, dar in general tinde sa fie usor rezervat, depinzand de:

• numarul si severitatea citopeniilor (anemie, trombocitopenie, neutropenie);
• anomaliile genetice asociate (care pot fi extrem de variabile si deseori dicteaza nu doar care este prognosticul, ci si optiunea terapeutica);
• procentul de blasti din maduva osoasa;
• prezenta mutatiilor genetice adverse (cum ar fi mutatia genei TP53, supranumita deseori si „gardianul genomului uman”).

In functie de clasificarea IPSS-R, speranta medie de viata se considera a fi urmatoarea:

• in cazul sindromului mielodisplazic cu risc scazut: >5 ani;
• in cazul sindromului mielodisplazic cu risc intermediar: 2-3 ani;
• in cazul sindromului mielodisplazic cu risc inalt: <1 an.

Spre exemplu, cariotipurile cu prognostic relativ bun includ cariotipul normal -Y, deletia 5q si deletia 20q. Factorii care ridica posibilitatea unui prognostic negativ sunt:

• mutatiile TP53, RUNX1 si ASXL1 asociate;
• prezenta complexului cariotipic (>3 anomalii cromozomiale) sau anomaliile cromozomului 7;
• citopeniile multiple si severe (simptomele vor fi, implicit, mult mai severe);
• diagnosticul si, implicit, tratamentul intarziat.

Transformarea in leucemie acuta mieloida survine la aproximativ 30% dintre pacienti, dar acest risc variaza in functie de scorul IPSS-R si de prezenta mutatiilor genetice asociate. Totusi, fara a avea in vedere tipul mutatiei sau scorul IPSS-R, este foarte important ca pacientul sa respecte indeaproape toate recomandarile medicului, sa aiba o complianta crescuta la tratament si sa fie foarte atent la semnele care pot indica, de la bun inceput, o astfel de afectiune. Prognosticul se afla in stransa dependenta si de momentul diagnosticului, respectiv momentul initierii terapiei. Insa, in cele din urma, cel mai mult depinde de anomaliile citogenetice asociate sindromului.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534126/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10264648/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12002404/

https://ashpublications.org/blood/article/142/26/2247/498176/Diagnosis-and-classification-of-myelodysplastic