Totul despre hemofilie: cauze, simptome, recomandari

Hemofilia este cea mai frecventa tulburare hemoragica ereditara, adica mostenita, rezultata din mutatii care apar la nivelul factorilor de coagulare ai sangelui. Ca urmare a hemostazei afectate, persoanele cu hemofilie vor prezenta risc crescut de sangerari prelungite si excesive, chiar si dupa traumatisme minore si, in unele cazuri, cu debut spontan. Sangerarile postchirurgicale, deseori majore, reduc semnificativ prognosticul interventiei. Frecventa globala a cazurilor de hemofilie este de aproximativ 1 la 10.000 de nou-nascuti. Exista trei tipuri principale ale bolii, si anume A, B si C, tipul A fiind cel mai frecvent diagnosticat (80-85% dintre persoanele diagnosticate).

Hemofilia este o patologie transmisa de cromozomul X (X-linkata), motiv pentru care afecteaza in principal persoanele de sex masculin (heterocromozomi XY). Intrucat barbatii pot avea doar o singura copie a oricarei gene situate pe cromozomul X, mostenite de la parinti, se exclude in mod evident posibilitatea de a compensa mutatia genei respective cu o gena normala. Femeile, care au heterocromozomi XY, dispun de aceasta alternativa. Din acest motiv, cazurile specifice de hemofilie sunt mult mai frecvente in randul populatiei masculine. Totusi, si femeile pot avea patologia, cu simptome asociate, insa aceste cazuri sunt deosebit de rare in practica clinica.

Hemofilie – generalitati

In cadrul procesului de hemostaza (oprirea sangerarii) sunt activate mai multe tipuri de proteine denumite factori ai coagularii. Acestea actioneaza specific, pentru a opri sangerarea excesiva – asa-numita „cascada a coagularii”. Exista 11 factori ai coagularii, fiecare avand rol integrant in acest proces fiziologic de hemostaza. Ca urmare a mutatiilor genetice la nivelul factorilor VIII, respectiv IX, ceea ce duce la sangerare prelungita si excesiva, apar cazurile de hemofilie de tip A sau B. Exista si hemofilie de tip C, secundara deficientei factorului XI al coagularii, dar este diagnosticata mult mai rar. Hemofilia de tip A este cea mai frecventa forma a acestei boli congenitale.

Clinic, cele doua tipuri de hemofilie sunt indistinctibile. Cea mai veche descriere a unui caz de hemofilie dateaza inca din secolul al II-lea. Este vorba despre situatia unei femei care si-a pierdut fiii dupa circumcizie, din cauza sangerarii excesive. In medicina moderna, primul caz documentat a fost cel al medicului John Conrad Otto, care a descris o tulburare de sange ereditara, in numeroase familii in care au fost afectati doar copiii de sex masculin nascuti din mame neafectate. Acesti copii au fost numiti, specific, „sangeratori”. Primul care a descris transmiterea genetica a bolii a fost doctorul Nasse, care a elaborat si asa-zisa „lege a lui Nasse”. Aceasta afirma ca este vorba despre transmiterea patologiei de la mame neafectate, catre fiii lor.

Hemofilie – factori de risc

Principalul factor de risc pentru hemofilie il reprezinta situatia in care mama este purtatoare a mutatiei, dar neafectata, si ulterior naste un copil de sex masculin. Ca urmare a modelului de mostenire X-linkata, cazurile de hemofilie sunt mai frecvente in zonele in care casatoriile intre parteneri care au un descendent comun (consangvine) sunt o practica obisnuita. De exemplu, in cazul in care mama este purtatoare a genei mutante, exista un risc de 50% ca nou-nascutul, in cazul in care este baiat, sa fie diagnosticat cu hemofilie. In cazul in care este fata, exista risc de 50% ca aceasta sa fie purtatoare a genei mutante, pe care o poate transmite la randul ei.

Cazurile de hemofilie se transmit strict pe linie materna. In mod normal, fiecare persoana se naste cu doi cromozomi sexuali, cate unul mostenit de la fiecare parinte. Barbatii au cromozomi sexuali de tip XY, iar femeile XX. Cu alte cuvinte, X-ul poate fi mostenit doar de la mama, iar Y-ul va fi mostenit de la tata. In cazul in care X-ul mostenit de la mama este cel care contine si mutatia factorului de coagulare (VIII, IX, XI), copilul va dezvolta hemofilie. Daca primeste X-ul care nu contine gena mutanta, nu va dezvolta boala. Astfel, exista un risc de 50% ca un copil, nascut dintr-o mama purtatoare a mutatiei, sa aiba boala (baiat) sau sa fie purtator (fata).

Hemofilie – cauze

Cazurile clasice de hemofilie sunt cauzate strict de mostenirea genetica, adica de transmiterea mutatiilor aparute la nivelul genelor care codifica proteinele implicate in hemostaza. In urma studiilor, cercetatorii au identificat peste 1.000 de mutatii aparute la nivelul genelor care codifica factorii VIII si IX (hemofilie A, respectiv hemofilie B), iar aproximativ 30% dintre acestea sunt mutatii spontane (mutatii care nu sunt produse de niciun agent cu potential mutagen). Genele care codifica factorii VIII, respectiv IX ai coagularii, sunt prezente pe bratul lung al cromozomului X. Principalele forme ale patologiei – A si B – diagnosticate clinic, sunt transmise printr-un model recesiv X-linkat.

De exemplu, fetele nascute din tati afectati vor fi purtatoare, dar baietii nu (ca urmare a faptului ca ei primesc Y-ul de la tata). Mamele purtatoare a mutatiei au un risc de 50% sa aiba baieti cu hemofilie, respectiv fete purtatoare a mutatiei. Persoanele de sex feminin pot, de asemenea, sa aiba hemofilie, daca exista o inactivare incompleta a cromozomului X sau daca acesta lipseste partial ori total (sindromul Turner), doar in cazul in care ambii parti poarta gena mutanta. Mai mult decat atat, exista si hemofilia dobandita, declansata de afectiuni si tulburari care pot duce la alterarea celor doi factori ai coagularii: neoplazii, boli autoimune sau scleroza multipla.

Hemofilie – simptome si manifestari

Ambele tipuri de hemofilie, A si B, se prezinta asemanator. Principalul simptom este cel al unei sangerari masive, excesive, chiar si dupa un traumatism minor. Sangerarile spontane sunt relativ frecvent intalnite. Dinamica sangerarii se coreleaza adesea cu severitatea hemofiliei, respectiv cu gradul de afectare al factorului coagularii.

• Activitate de 5-40% a factorului coagularii: hemofilia usoara, cu sangerare care tinde sa apara dupa un traumatism sau o interventie chirurgicala semnificativa, sangerarea spontana fiind mai putin frecventa;
• Activitate de 1-5% a factorului coagularii: hemofilia moderata, cu sangerare relativ mare dupa traumatisme, leziuni, interventii dentare sau chirurgicale, sangerare neobisnuita dupa vaccinare sau sangerare articulara recurenta;
• Activitate sub 1% a factorului coagularii: hemofilia severa, cu sangerare adesea spontana, si care de obicei se manifesta in primele luni de viata, spre deosebire de forma usoara sau moderata a bolii. Simptomele tipice sunt sangerarea articulara si musculara (hematom).

Simptomele sunt mult mai evidente in cazurile de hemofilie severa, putand include sangerari interne, articulatii dureroase, umflate, inflamate si rigide, ca urmare a sangerarii intraarticulare. Cele mai frecvent afectate articulatii sunt cele ale genunchilor, coatelor, gleznelor, umerilor sau soldurilor. Sangerarile articulare recurente pot duce la artropatii hemofile, cu hemartroza. Apar si sangerari cerebrale, intra- si extracraniene, ducand la confuzie, letargie, meningism si chiar coma, in cazurile mai severe. O alta prezentare caracteristica in cazul patologiei este aparitia spontana a vanatailor inexplicabile, hemoragia musculocutanata de dupa vaccinarea intramusculara.

Diagnosticul de hemofilie

Testele de screening vizeaza, in primul rand, analize de sange care pot indica diferite tulburari de coagulare, la nivelul mai multor constante:

• timpul de protrombina;
• timpul de tromboplastina partial activata;
• hemoleucograma completa;
• fibrinogenul;
• factorii VIII si IX ai coagularii (concentratia si activitatea acestora);
• timpul de sangerare.

Aceste investigatii paraclinice sunt relevante pentru a se certifica dinamica hemostazei primare, adica eficienta procesului de coagulare. In cadrul patologiei, hemostaza este puternic alterata.

Hemofilie – alternative de tratament

Tratamentul pentru hemofilie presupune abordarea multilaterala nu doar a simptomelor, ci si a cauzei de baza:

• administrarea de concentrate cu factorul VIII al coagularii sau IX, in doza mare, sau cu un concentrat de complex de protrombina umana, factori ai coagularii derivati din plasma sau recombinanti;
• administrarea de desmopresina (analog al vasopresinei, actioneaza prin cresterea, de pana la 5x, a concentratiei factorului VIII endogen, induce eliberarea factorului von Willebrand), acid tranexamic si acid ε-aminocaproic (agenti antifibrinolitici, care favorizeaza stabilitatea cheagurilor de sange).

Perspectivele viitoare de tratament pentru hemofilie includ terapia genica, dar care ridica riscuri in cazul persoanelor cu boli hepatice, populatiei pediatrice si persoanelor cu autoanticorpi pentru factorii coagularii, precum si terapia cu anticorpi monoclonali (emicizumab si concizumab), insa nu sunt inca pe deplin certificate eventualele efecte secundare, desi terapia este posibila.

Hemofilie – complicatii si riscuri

Exista foarte multe riscuri asociate bolii, care scad semnificativ calitatea vietii. Insa una dintre cele mai periculoase complicatii in caz de hemofilie este sangerarea intracraniana, care este de fapt si principala cauza de deces in cazul persoanelor cu hemofilie. Riscul de soc hipovolemic, sangerari aparute la nivel retrofaringian, ceea ce duce la blocarea cailor respiratorii si compromiterea respiratiei, este, de asemenea, crescut. Cu zeci de ani in urma, speranta de viata era foarte scazuta. Acum, in schimb, ca urmare a dezvoltarii concentratelor plasmatice liofilizate de factori de coagulare, prognosticul si speranta de viata a pacientilor cu hemofilie s-au imbunatatit.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22260/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551607/

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/haemophilia

https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/hemophilia

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470265/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560792/