Tolura, 40 mg, 28 comprimate, Krka

Tolura, 40 mg, 28 comprimate, Krka - Catena

Tolura 40mg x blistere x 28cpr.

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI

Tolura 40 mg comprimate

2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare comprimat contine telmisartan 40 mg.

Excipienti:

Fiecare comprimat contine sorbitol 149,8 mg (E420) si lactoza 57 mg.

Pentru lista tuturor excipien?ilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat.

40 mg: comprimate de culoare alba sau aproape alba, biconvexe, ovale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice

Hipertensiune arteriala

Tratamentul hipertensiunii arteriale esen?iale la adulti.

Preventie cardiovasculara

Reducerea morbiditatii cardiovasculare la pacienti cu:

i) boala cardiovasculara aterotrombotica diagnosticata (antecedente de boala ischemica coronariana sau boala arteriala periferica);

ii) diabet zaharat de tip 2 cu leziuni demonstrate ale organelor tinta.

4.2 Doze si mod de administrare

Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale:

Doza eficace uzuala este de 40 mg o data pe zi. Unii pacienti pot beneficia de efect terapeutic la o doza zilnica de 20 mg. In cazurile in care nu se atinge valoarea propusa a tensiunii arteriale, doza de telmisartan poate fi crescuta pana la cel mult 80 mg o data pe zi. Alternativ, telmisartanul poate fi utilizat în asociere cu diuretice de tip tiazidic, cum ar fi hidroclorotiazida, care s-a dovedit a avea un efect aditiv celui al telmisartanului în ceea ce priveste efectul hipotensor. Când se intentioneaza cresterea dozei, trebuie avut în vedere ca efectul antihipertensiv maxim este obtinut în general dupa 4 pana la 8 saptamâni de la începerea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Preventie cardiovasculara

Doza recomandata este de 80 mg o data pe zi. Nu se stie daca doze mai mici de 80 mg de telmisartan sunt eficiente în reducerea morbiditatii cardiovasculare.

La initierea tratamentului cu telmisartan pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare, se recomanda o atenta monitorizare a tensiunii arteriale precum si eventualitatea ajustarii corespunzatoare a medicatiei necesare pentru scaderea tensiunii arteriale.

Telmisartan poate fi luat cu sau fara alimente.

Populatii speciale:

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Experienta referitoare la administrarea medicamentului la pacienti cu insuficienta renala severa sau carora li se efectueaza hemodializa este limitata. La acesti pacienti se recomanda utilizarea unei doze initiale mai mici, de 20 mg (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata doza utilizata nu trebuie sa depsseasca 40 mg o data pe zi (vezi pct. 4.4).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la vârstnici.

Copii si adolescenti

Tolura nu este recomandat pentru utilizare la copii sub 18 ani datorita lipsei datelor privind siguran?a si eficacitatea.

4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti; (vezi pct. 6.1)

Trimestrele II si III ale sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6)

• tulburari biliare obstructive;
• insuficienta hepatica severa.

4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Sarcina

Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie inceput in timpul perioadei de sarcina. Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit in cazul administrarii lor in timpul sarcinii. In momentul in care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie inceput tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Insuficienta hepatica

Tolura nu trebuie administrat la pacienti cu colestaza, tulburari biliare obstructive sau insuficienta hepatica severa (vezi pct.4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal in bila. La acesti pacienti, este de asteptat un clearance hepatic redus al telmisartanului. Tolura trebuie utilizat cu precautie la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata.

Hipertensiune renovasculara

Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si de insuficienta renala atunci cand pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale care iriga rinichiul unic functional, sunt tratati cu medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron.

Insuficienta renala si transplant renal

Se recomanda monitorizarea periodica a valorilor concentratiilor serice ale potasiului si ale creatininei la pacientii cu insuficienta renala tratati cu Tolura. Nu exista experienta în ceea ce priveste administrarea Tolura la pacientii cu transplant renal recent.

Hipovolemie intravasculara

La pacientii cu hipovolemie si/sau hiponatremie în urma terapiei diuretice intensive, dietei hiposodate, diareei sau varsaturilor, poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica, mai ales dupa administrarea primei doze de Tolura, Astfel de afecaiuni trebuie corectate înainte de a se administra Tolura. Hipovolemia si/sau hiponatremia trebuie corectate înainte de a se administra Tolura.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron

Ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron au fost raportate hipotensiune arteriala, sincopa, hiperkaliemie si modificari ale functiei renale (incluzand insuficienta renala acuta, la pacientii predispusi la aceste afectiuni, în special daca au fost asociate medicamente care afecteaza acest sistem. De aceea, blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu prin adaugarea unui inhibitor ECA la antagonistii receptorilor angiontensinei II) nu este recomandata la pacientii la care tensiunea arteriala este deja controlata si trebuie limitata la cazurile definite individual la care functia renala este atent monitorizata.

Alte afectiuni asociate cu stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron

La pacientii al caror tonus vascular si funcaie renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu o patologie renala preexistenta, inclusiv stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care afecteaza acest sistem, de exemplu telmisartan, s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, hiperazotemie, oligurie sau, rareori cu insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.8).

Hiperaldosteronism primar

Pacientii cu hiperaldosteronism primar, nu raspund, în general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, nu se recomanda utilizarea telmisartanului în acest caz.

Stenoza de valva aortica si mitrala, cardiomiopatia hipertrofica obstructiva

Ca si în cazul utilizarii altor vasodilatatoare, este necesara precautie deosebita în cazul utilizarii medicamentului la pacientii care sufera de stenoza aortica, stenoza mitrala sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Hiperkaliemie

Administrarea de medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron poate sa produca hiperkaliemie.

La pacientii vârstnici, la pacientii cu insuficienta renala, la pacientii diabetici, la pacientii care sunt tratati concomitent cu alte medicamente care pot sa creasca concentratiile serice ale potasiului, si/sau la pacientii care prezinta pe parcurs evenimente, o hiperkaliemie poate fi letala.

Inainte de a lua în considerare administrarea concomitenta de medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc.

Principalii factori de risc care trebuie luati în considerare în cazul hiperkaliemiei sunt:

Diabet zaharat, insuficienta renala, vârsta (> 70 ani)

Combinatia cu unul sau mai multe medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron si/sau suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substituenti de sare care contin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparina, imunosupresoare (ciclosporina sau tacrolimus), si trimetoprim.

Evenimente care pot sa apara pe parcurs/intercurente, în mod special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica, inrautarirea functiei renale, inrautatirea brusca a afectiunii renale (de exemplu infectii), liza celulara, (de exemplu ischemie acuta a extremitatii, rabdomioliza, traumatism extins).

La pacientii cu risc, se recomanda monitorizarea atenta a valorii concentratiei serice a potasiului (vezi pct.4.5).

Sorbitol

Tolura comprimate contine sorbitol (E420). pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza nu trebuie sa utilizeze Tolura.

lactoza

Tolura comprimate contine lactoza. pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze Tolura.

Diferente etnice

Dupa cum s-a observat si in cazul utilizarii inhibitorilor enzimei de conversie, telmisartanul si alti antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, sunt aparent mai putin eficace ca antihipertensive la pacientii de rasa neagra decat la cei de alta origine, posibil datorita reninemiei scazute la pacientii hipertensivi de rasa neagra.

Alte precautii

Ca in cazul oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cardiovasculara ischemica poate determina aparitia unui infarct miocardic sau a accidentului vascular cerebral.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Au fost efectuate studii privind interactiunea numai la adulti.

Similar altor medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate creste in cazul administrarii concomitente cu alte medicamente care pot produce la rândul lor hiperkaliemie (substituenti de sare care contin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparina, imunosupresoare (ciclosporina sau tacrolimus) si trimetoprim.

Aparitia hiperkaliemiei depinde de asocierea factorilor de risc. Riscul este crescut în cazul în care se administreaza combinatiile de tratament/asocierile terapeutice mai sus mentionate. Riscul este mare în special la asocierea cu diuretice care economisesc potasiul si când se asociaza cu substituenti de sare care contin potasiu. De exemplu, o asociere cu inhibitori ECA sau AINS prezinta un risc mai mic daca se respecta intocmai precautiile pentru utilizare.

Nu se recomanda administrarea concomitent?

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu

Antagonistii receptorilor angiotensinei II cum este telmisartanul, atenueaza pierderea de potasiu indusa de diuretice. Diuretice care economisesc potasiu, de exempluspironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid, suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu pot duce la o crestere semnificativa a concentratiilor serice de potasiu. Daca, din cauza unei hipokaliemii justificate, este recomandata asocierea, acestea trebuie folosite cu prudenta si cu o frecventa monotorizare a concentratiilor serice de potasiu..

Litiu

In timpul administrarii concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei si cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv telmisartan, s-au raportat cresteri reversibile ale concentratiei serice a litiului si ale toxicitatatii acestuia. Se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor serice de potasiu, daca folosirea acestei asocieri se dovedeste a fi necesara.

Administrarea concomitenta necesita precautie

Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice anti-inflamatoare recomandate, inhibitorii COX-2 si AINS ne-selective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagonistilor receptorilor angiotensinei II. La unii pacienti cu functia renala compromisa (de exemplu pacienti deshidratati sau pacienti vârstnici cu functia renala compromisa), co-administrarea de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhiba ciclo-oxigenaza, poate duce la o deteriorare ulterioara a functiei renale, inclusiv o posibila insuficienta renala acuta, care este de obicei reversibila. De aceea, combinatia trebuie administrata cu precautie, în special la vârstnici. Dupa începerea terapiei asociate si, în continuare periodic, pacientii trebuie hidratati corespunzator si se va lua/trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale.

In cadrul unui studiu, administrarea concomitenta de telmisartan si ramipril a condus la cresterea de pâna la 2,5 ori a AUC0-24 si Cmax a ramiprilului si a ramiprilatului. Relevanta clinica a acestei observatii nu este cunoscuta.

Diuretice (tiazide sau diuretice de ansa):

Daca pe fondul unui tratament cu diuretice în doze mari, cum sunt furosemid (diuretic de ansa) si hidroclorotiazida (diuretic tiazidic) se începe administrarea de telmisartan, se poate produce o depletie a volumului si un risc de hipotensiune.

Se va lua în considerare la administrarea concomitenta

Alte medicamente antihipertensive

Efectul telmisartanului de scaderea a tensiunii arteriale poate fi crescut prin administrarea concomitenta a altor medicamente antihipertensive.

Pe baza proprietatilor lor farmacologice, este de asteptat ca urmatoarele medicamente sa potenteze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostina.

In plus, hipotensiunea ortostatica poate fi agravata de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.

Corticosteroizi (administrare sistemica)

Reducerea efectului antihipertensiv.

4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina

Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat întimpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Nu exista date adecvate privind utilizarea Tolura la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA in timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o crestere usoara a riscului nu poate fi exclusa. In timp ce nu exista date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru aceasta clasa de medicamente.Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramâna gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit, în cazul administrarii lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.

Expunerea la tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II în trimestrul 2 si trimestrul 3 de sarcina induce la fetotoxicitate om (diminuarea functiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, intarzierea procesului de osificare a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune, hiperkaliemie). (Vezi si pct. 5.3).

Daca expunerea la antagonisti ai receptorilor angiotensinei II a aparut in trimestrul 2 de sarcina, se recomanda investigarea functiei renale si a craniului cu ultrasunete. Nou-nascutii ale caror mame au luat antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie tinuti sub atenta observatie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi si pct. 4.3 si 4.4).

Alaptare

Deoarece nu sunt disponibile INFORMATII in legatura cu utilizarea Tolura în timpul alaptarii, nu este recomandata administrarea Tolura în timpul alaptarii si sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranta mai bine stabilit, mai ales în cazul alaptarii unui copil nou-nascut sau nascut prematur.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectul asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când pacientul trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje trebuie sa aiba în vedere posibilitatea aparitiei ocazionale a ametelilor sau somnolentei în timpul tratamentului antihipertensiv.

4.8 Reactii adverse

In studiile clinice controlate la pacienti tratati pentru hipertensiune arteriala, incidenta globala a evenimentelor adverse raportata în cazul administrarii telmisartanului (41,4%) a fost comparabila cu cea în cazul administrarii placebo (43,9%). Incidenta evenimentelor adverse nu a fost dependenta de doza administrata, sexul, varsta sau originea etnica a pacientilor. Profilul de siguranta al telmisartanului la pacienti tratati pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare a evoluat similar cu cel obtinut la pacienti hipertensivi.

Reactiile adverse prezentate mai jos au fost centralizate din toate studiile clinice controlate la pacienti tratati pentru hipertensiune arteriala si din raportarile care au urmatpunerii pe PIATA a medicamentului.

Raportarile tin cont, de asemenea, de reactiile adverse grave si de reactiile adverse care au dus la întrerupere, raportate în trei studii clinice pe termen lung, care au inclus 21.642 pacienti tratati cu telmisartan pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare timp de pâna la sase ani.

Reactiile adverse au fost clasificate în functie de frecventa lor de aparitie utilizând urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si <1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100), rare (≥1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In fiecare grup de clasificare privind frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

In cadrul studiului PRoFESS a fost observata o incidenta sporita a aparitiei sepsisului în cazul administrarii telmisartan comparativ cu placebo. Aceasta reactie poate fi o descoperire intamplatoare sau poate fi legata de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).

2Raportate ca reactii frecvente la pacienti cu tensiune arteriala controlata, care au fost tratati cu telmisartan pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare adaugat medicatiei de baza.

4.9 Supradozaj

INFORMATIIle sunt limitate în cazul supradozajului la om.

Simptomatologie

Cele mai importante manifestari ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arteriala si tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameteli, cresterea creatininemiei si insuficenta renala acut?.

Tratament

Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializa. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si suportiv. Abordarea terapeutica depinde de durata de timp scursa din momentul ingestiei si de severitatea simptomelor. Masurile recomandate includ inducerea varsaturilor si/sau lavajul gastric. Administrarea de carbune activat poate fi utila în tratamentul supradozajului. Trebuie monitorizate frecvent valorile concentratiilor serice ale electrolitilor si creatininei. In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale, pacientii trebuie asezati în pozitie supina si trebuie sa li se administreze solutii pentru substitutie rapida a plasmei si electrolitilor.

5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA07.

Mecanism de acaiune

Telmisartanul este un antagonist activ si specific al receptorilor angiotensinei II (de tip AT1), eficace dupa administrare pe cale orala. Telmisartanul deplaseaza angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul sau de legare la nivelul subtipului de receptor AT1, responsabil de acaiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonista partiala la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leaga selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lunga durata. Telmisartanul nu prezinta afinitate pentru alti receptori, inclusiv receptorii AT2 sau alti receptori AT mai putin caracterizati. Rolul functional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulari de catre angiotensina II, a carei concentratie este crescutã de catre telmisartan. Concentratia plasmatica a aldosteronului este scazuta de catre telmisartan. Telmisartanul nu inhiba renina plasmatica umana si nu blocheaza canalele ionice.

Telmisartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradeaza, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de asteptat potentarea reactiilor adverse mediate de bradikinina.

La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhiba aproape complet cresterea provocata tensiunii arteriale determinata de angiotensina II. Efectul inhibitor se mentine peste 24 ore si este înca masurabil timp de pâna la 48 ore.

Eficacitate clinica si siguranta în utilizare

Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale

Activitatea antihipertensiva devine treptat evidenta in decurs de 3 ore dupa adminsitrarea primei doze de telmisartan. Reducerea maxiam a tensiunii arteriale se realizeaza in general în 4 pâna la 8 saptamani dupa începerea tratamentului si se mentine pe parcursul terapiei de lunga durata. Efectul antihipertensiv persista constant peste 24 ore dupa administrare si include cele 4 ore dinaintea administrarii dozei urmatoare, asa cum arata masuratorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator.

Aceasta se confirma si prin raportul concentratiei inaintea dozei urmatoare/concentratie maxiam, care se mentine in mod consistent peste 80 %, valoare observata dupa administrarea dozelor de 40 si 80 mg telmisartan, in studiile clinice controlate cu placebo. exista o tendinta aparenta a unei relatii dependente de doza, referitor la timpul de revenire la valoarea initiala a tensiunii arteriale sistolice (TAS). In aceasta privinta, datele privind tensiunea arteriala diastolica (TAD) sunt inconsistente.

La pacientii cu hipertensiune arteriala, telmisartanul reduce atat presiunea sistolica cat si pe cea diastolica fara a afecta frecventa pulsului. Contributia efectului diuretic si natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensoare este înca în curs de definire. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabila cu cea a altor medicamente reprezentative apartinand altor clase de antihipertensive (asa cum demonstreaza studiile clinice care compara telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida si lisinoprilul).

Dupa intreruperea brusca a tratamentului cu telmisartan tensiunea arteriala revine treptat, in decurs de câteva zile, la valorile initiale, fara evidentierea unei hipertensiuni de rebound.

Frecventa tusei uscate a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu telmisartan decat la cei tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie, asa cum arata studiile clinice care compara direct cele doua tratamente antihipertensive.

Preventia cardiovasculara

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului si ale combinatiei dintre telmisartan si ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25.620 pacienti, de 55 ani sau mai in varsta, cu antecedente de boala ischemica coronariena, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afectiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II insotit de evidente de afectare a organelor tinta (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculara stânga, macro- sau microalbuminurie), care reprezinta grupa de populatie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacientii au fost randomizati într-unul dintre urmatoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinatia dintre telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) si au fost urmriti, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a aratat ca telmisartanul are un efect similar ramiprilului, in ceea ce priveste reducerea obiectivului primar compozit constand din deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficenta cardiaca congestiva. Incidenta rezultatelor primare a fost similara  la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) si cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan versus ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 – 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13).

Rata mortalitatii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienti tratati cu telmisartan si de respectiv 11,8% la cei tratati cu ramipril.

Rezultatele privind obiectivele secundare prestabilite prin protocol au aratat ca telmisartanul are o eficacitate similara cu a ramiprilului, in ceea ce priveste decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic neletal si accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit obiectivul primar în studiul de referinta HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienti intoleranti la IECA, dupa criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adaugate medicatiei de baza. Durata medie de urmarire a studiului a fost de 4 ani si 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenta semnificativ statistic privind incidenta rezultatelor primare compozite (deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan si 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 – 1,05, p = 0,22).

S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan fata de placebo în ceea ce priveste rezultatele secundare compozite prespecificate prin protocol,constând din decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic neletal si accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculara (indice de de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24).

La pacientii tratati cu telmisartan, tusea si edemul angioneurotic au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arteriala mai frecvent, comparativ cu pacientii tratati cu ramipril.

Combinatia dintre telmisartan si ramipril nu a adus beneficii suplimentare fata de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculara si mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu combinatia. În plus, incidenta raportarilor de hiperkaliemie, insuficienta renala, hipotensiune si sincopa a fost mai mare la grupul tratat cu combinatia. De aceea, nu se recomanda administrarea combinatiei dintre telmisartan si ramipril la acest grup de populatie.

In studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectiva a aparitiei unui al doilea accident vascular cerebral” "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS), la pacientii de 50 de ani sau mai vârstnici, care au suferit recent un AVC a fost observata o crestere a incidentei aparitiei sepsis-ului în cazul administrarii telmisartan de 0,70% comparativ cu placebo(0,49%) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 - 2,06)]; incidenta cazurilor de sepsis letal a fost crescuta la pacientii care luau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14 - 3,76)]. Aceasta crestere a incidentei aparitiei sepsis-ului asociata cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire întâmplatoare sau poate fi legata de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.

5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Absorbtia telmisartanului este rapida, dar cantitatea absorbita variaza. Biodisponibilitatea absoluta medie pentru telmisartan este de aproximativ 50 %.

Când se administreaza telmisartan împreuna cu alimente, scaderea ariei de sub curba concentratiei plasmatice în funcaie de timp (AUC0-∞) a telmisartanului variaza de la aproximativ 6 % (în cazul administrarii dozei de 40 mg) la aproximativ 19 % (în cazul administrarii dozei de 160 mg). La 3 ore dupa administrare, concentratiile plasmatice sunt similare, indiferent daca telmisartanul a fost administrat în conditii de repaus alimentar sau cu alimente.

Liniaritate/non-liniaritate

Este probabil ca mica scadere a ASC sa nu produca o scadere a eficientei terapeutice.

Nu exista o relatie liniara între doze si concentratiile plasmatice. Cmax si, în mai mica masura ASC, cresc disproportionat în cazul administrarii dozelor peste 40 mg.

Distributie

Telmisartanul se leaga în mare masura de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumina si de alfa-1 glicoproteina acida. Volumul aparent de distributie mediu în conditii de echilibru (Vdss) este de aproximativ 500 litri.

Metabolizare

Telmisartanul este metabolizat prin conjugare în glucuronoconjugatul produsului initial. Nu s-a demonstrat nici o activitate farmacologica a formei conjugate..

Eliminare

Telmisartanul este caracterizat printr-o curba de epurare biexponentiala cu un timp de înjumatatire plasmatica prin eliminare de peste 20 ore. Concentratia plasmatica maxiam (Cmax) si în mai mica masura aria de sub curba concentratiei plasmatice în functie de timp (ASC), cresc disproportionat cu doza. Nu exista dovezi privind acumularea relevanta clinic de telmisartan, în cazul utilizarii dozelor recomandate.

Concentratiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la barbati, fara a avea o influenta relevanta asupra eficacitatii.

Dupa administrare orala (si intravenoasa), telmisartanul se excreta aproape exclusiv în materiile fecale, în principal sub forma nemodificata. Întreaga excretie urinara este sub 1% din doza. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/ min).

Populatii speciale

Efecte în funcaie de sex

S-au observat diferente ale concentratiilor plasmatice în functie de sex, Cmax si ASC fiind de aproximativ 3, respectiv 2 ori mai mari la femei comparativ cu valorile de la barbati.

Pacienti vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu difera la vârstnici fata de cei mai tineri de 65 de ani.

Pacienti cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa au fost observate concentratii plasmatice duble. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala supusi dializei au fost observate concentratii plasmatice mai mici. Telmisartanul se leaga mult de proteinele plasmatice la pacientii cu insuficienta renala si nu poate fi eliminat prin dializa. Timpul de înjumatatire plasmatica prin eliminare nu este modificat la pacientii cu afectiuni renale.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Studiile de farmacocinetica la pacientii cu insuficienta hepatica au aratat o crestere a biodisponibilitatii absolute pâna la aproape 100 %. Timpul de înjumatatire plasmatica prin eliminare nu este modificat la pacientii cu insuficienta hepatica.

5.3 Date preclinice de siguranta

În studiile preclinice de siguranta, dozele care determina expunere comparabila cu cea data de dozele din intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobinemie, hematocrit), modificari ale hemodinamicii renale (cresteri ale uremiei si ale creatininei în sânge), precum si cresterea potasemiei la animalele normotensive. La câine s-au observat dilatare si atrofii tubulare renale. De asemenea, s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamatii) la aobolan si câine. Aceste reactii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice atât pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cât si pentru antagonistii receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentara de sare pe cale orala.

La ambele specii s-au observat o activitate crescuta a reninei plasmatice si hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificari, comune întregii clase a inhibitorilor enzimei de conversie si antagonistilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificatie clinica.

Desi nu exista date privind efectele teratogene, studiile la animale au indicat un oarecare risc potential al telmisartanului asupra dezvoltarii postnatale a puilor cum ar fi greutate corporala mai mica, deschidere întârziata a ochilor si mortalitate mai mare.

În cadrul studiilor in vitro nu s-au evidentiat efecte mutagene, nici activitate clastogena relevanta; la sobolan si soarece nu s-au evidentiat efecte carcinogene.

6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor:

Povidona (K30)

Meglumina

Hidroxid de sodiu

lactoza monohidrat

Sorbitol (E420)

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate: 2 ani.

6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumina.

6.5 Natura si continutul ambalajului

Blister din OPA-Al-PVC/Al. Fiecare blister contine 7 sau 10 comprimate.

Marimea ambalajului: cutie cu 14, 28, 30, 56, 84, 90 si 98 comprimate.

Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NumarUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

9. DATA PRIMEI AUTORIZARI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Data primei autorizari:

04/06/2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

INFORMATII detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agentiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/ .

ANEXA II

A. DETINATORII AUTORIZATIEI DE FABRICATIE RESPONSABILI

PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDITIILE EMITERII AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

A. DETINATORII AUTORIZATIEI DE FABRICATIE RESPONSABILI PENTRUELIBERAREA SERIEI

Numele si adresa producatorilor responsabili pentru eliberarea seriei

Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 68501 Novo mesto, Slovenia.

Krka Polska Sp. z o.o.Ul. Równolegta 5 Warszawa, Polonia.

Prospectul tiparit al medicamentului trebuie sa mentioneze numele si adresa producatorului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDITIILE EMITERII AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

• conditii SAU RESTRICTII CU PRIVIRE LA SIGURANTA SI EFICACITATEA UTILIZARII MEDICAMENTULUI

Medicament cu eliberare pe baza de prescriptie medicala.

• conditii SAU RESTRICTII CU PRIVIRE LA SIGURANTA SI EFICACITATEAUTILIZARII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE conditii

Sistemul de farmacovigilenta

DAPP trebuie sa se asigure ca sistemul de farmacovigilenta, asa cum este descris în versiunea DescPhSys000001/17 2.12.2006 actualizata în 29.01.2009 prezentata în Modulul 1.8.1. al Cererii de AUTORIZATIE de punere pe PIATA, exista si functioneaza înaintea si dupa punerea pe PIATA a produsului.

RPAS

Calendarul de depunere al RPAS trebuie sa urmeze calendarul de depunere al RPAS pentru medicamentul de referinta. Daca nu este specificat altfel de catre CHMP, DAPP va continua sa depuna anual RPAS-uri.

ANEXA III

ETICHETAREA SI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMATII CARE TREBUIE SA APARA PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE

INFORMATII CARE TREBUIE SA APARA PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI

Tolura 40 mg comprimate

telmisartan

2. DECLARAREA substanteI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat contine telmisartan 40 mg.

3. LISTA EXCIPIENTILOR

Contine lactoza monohidrat si sorbitol (E420).

A se citi prospectul pentru INFORMATII suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICA SI CONTINUTUL

14 comprimate

28 comprimate

30 comprimate

56 comprimate

84 comprimate

90 comprimate

98 comprimate

5. MODUL SI CALEA(CAILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orala.

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENTIONARE speciala PRIVIND FAPTUL ca MEDICAMENTUL NU TREBUIE PASTRAT LA ÎNDEMÂNA SI VEDEREA COPIILOR

A nu se lasa la îndemâna si vederea copiilor.

7. alta (E) ATENTIONARE(ARI) SPECIALA(E), daca ESTE (SUNT) necesara(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. conditii SPECIALE DE PASTRARE

A se pastra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumina.

10. precautii SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, daca ESTE CAZUL

11. NUMELE SI ADRESA DETINATORULUI AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

12. NumarUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

13. SERIA DE FABRICatiE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALA PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baza de prescriptie medicala.

15. INSTRUCTUNI DE UTILIZARE

16. INFORMATII ÎN BRAILLE

Tolura 40 mg

Tolura 40 mg comprimate

telmisartan

KRKA